Адгезия тромбоцитов это


Адгезия тромбоцитов

На рис. 22 показаны адгезированные тром­боциты на участке деэндотелизации. Через не­сколько минут после повреждения сосудистой стенки формируется сплошной слой адгезиро-ванных и агрегированных тромбоцитов, кото­рые являются основой тромбоцитарного тром­ба (рис. 23).

В процессе адгезии важную роль играют 2 ме­ханизма. Один из них - непосредственная адге­зия тромбоцитов через рецепторы GPIa-IIa и GPVI к коллагену субэндотелия. Однако это вза­имодействие недостаточно для удержания тром­боцитов в местах воздействия высоких скоростей кровотока - артериях и артериолах. Другой ме-

Рис. 22. Адгезированные тромбоцитына поврежденной (деэндотелизированной) сосудистой стенке

Рис. 23. Тромбоцитарный тромб,сформированный на поврежденной сосудистой стенке

Тромбоциты

ханизм, эффективно удерживающий тромбоциты привысокой скорости кровотока, включает ад­гезию тромбоцитов, опосредованную молекула-ми адгезии - фактором Виллебранда, фибронек-тином,витронектином, ламинином, тромбоспон-дином и др. In vivo оба эти механизма работают параллельно.Возможно, что первичный контакт тромбоцитов с субэндотелием осуществляется благодаря первому механизму, тогда как окон­чательная фиксация тромбоцитов происходит за счет формирования связей субэндотелий - фак-тор Виллебранда - GPIb-V-IX и связей, опосре­дованных другими молекулами адгезии.

Молекулы адгезии

Фактор Виллебранда (vWF) - один из самых больших гликопротеидов плазмы, имеет молеку­лярную массу от 540 до нескольких тысяч кДа, содержит в цепочке более 2000 аминокислот.

Ген фактора Виллебранда находится на корот­ком плече 12-й хромосомы. Синтез фактора Вил­лебранда происходит в эндотелиоцитах и мегака-риоцитах. Фактор Виллебранда из эндотелиоци-гов секретируется или в плазму, или в субэндоте-лиальное пространство; кроме того, он может со­держаться в тельцах Вейбла-Палада эндотелиоци-тов (пулы хранения) и секретироваться после сти­муляции эндотелиальных клеток. Фактор Вилле­бранда, синтезированный мегакариоцитами, со­держится в альфа-гранулах тромбоцитов.

Информация о синтезе фактора Виллебран­да получена в основном при изучении его в куль­турах эндотелиальных клеток. Первичный про­дукт синтеза, обозначаемый как пpe-пpo-vWF, найден в эндотелии и тромбоцитах, он иммуно-логически отличается от зрелого фактора Вилле­бранда. Его уровень снижен у пациентов с болез­нью Виллебранда.

Пре-про-vWF содержит 2813 аминокислот­ных остатков. В эндоплазматическом ретикулу-ме после гликозилирования npe-npo-vWF преоб­разуется в пpo-vWF, который превращается в зре­лый vWF после отщепления пептида, состоящего из 741 аминокислотного остатка. Этот полипеп­тид идентифицируется как антиген II vWF (vWF:AgII).

Процесс димеризации и полимеризации vWF происходит одновременно. Зрелая субъединица

vWF содержит 2050 аминокислотных остатков, 169 из которых - цистеин, сгруппированный в областях, расположенных в амино- и карбокси-концах молекулы (N- и С-концы). Процесс диме­ризации связан с образованием дисульфидных мостиков между С-концами молекулы, а дальней­шая полимеризация происходит за счет образо­вания дисульфидных связей между N-концами. Конечный продукт накапливается в тельцах Вей­бла-Палада в эндотелиоцитах и в α-гранулах тромбоцитов.

Фактор Виллебранда состоит из ряда полиме­ров прогрессивно увеличивающейся молекулярной массы: разделяют легкие, средние, тяжелые и сверх­тяжелые мультимеры. Молекулярная масса vWF варьирует от 540 кДа у димеров до 20 тысяч кДа у самых крупных мультимеров, содержащих от 50 до 100 субъединиц. Самым большим тромбоген-ным потенциалом обладают молекулы vWF с наи­большей молекулярной массой.

В плазме нет мономеров фактора Виллебран­да, он всегда образует комплексы. Концентрация vWF в плазме составляет примерно 10 мкг/мл.

При исследовании vWF, содержащегося в пулах хранения, было выявлено, что его молеку­лярная масса, а следовательно, и тромбогенный потенциал существенно выше, чем у vWF, содер­жащегося в плазме, и наиболее высок в а-грану­лах тромбоцитов (так называемый сверхвысоко­молекулярный фактор Виллебранда). После силь­ной стимуляции тромбоцитов и эндотелиоцитов сверхвысокомолекулярный фактор Виллебранда некоторое время обнаруживается в плазме. Од­нако потом в сосудистом русле молекулярная масса vWF довольно быстро снижается до «нор­мальной» под воздействием кальпаиновых про-теаз плазмы. Такое распределение позволяет со­здавать высокий тромбогенный потенциал в ме­стах повреждения эндотелия при выбросе vWF из пулов хранения, в то же время сохраняя тромбо­генный потенциал на «обычном» уровне в интак-тном сосудистом русле.

Фактор Виллебранда имеет два пути секре­ции: непосредственная секреция после синтеза и полимеризации, которая создает определенный уровень vWF в крови, и регуляторная секреция из пулов хранения в ответ на различную стиму­ляцию. Фоновая активность vWF в крови у каж­дого человека может меняться в значительных

Тромбоциты

пределах. Реализация vWF из тромбоцитарных гранул возникает при активации тромбоцитов под воздействием различных физиологических и нефизиологических индукторов (АДФ, коллаген, адреналин, вазопрессин, серотонин, тромбин, простагландин Е1, тромбоксан А2 и др.), и в том числе плазменного vWF. Уровень vWF в крови возрастает при воспалении различного генеза, повреждении эндотелия сосудов при васкулитах, стрессе, у женщин во время беременности. По­вышение активности vWF в патологических си­туациях может способствовать развитию тром­бозов.

Вторичные изменения структуры vWF и его активности являются следствием иммунных про­цессов, тромботической тромбоцитопенической пурпуры, гемолитико-уремического синдрома и др. Описаны заболевания (болезнь Виллебран-да, тип Виченза; врожденная тромботическая тромбоцитопеническая пурпура), при которых дефект этих ферментов приводит к накоплению сверхвысокомолекулярных мультимеров vWF и преждевременной секвестрации тромбоцитов из кровотока.

Основными функциями фактора Виллебранда являются:

• опосредование адгезии тромбоцитов к субэн- дотелиальным структурам, в первую очередь к коллагену, и последующей агрегации тром­ боцитов (участие в первичном сосудисто-

тромбоцитарном гемостазе);

• связывание свободного фактора VIII и защи­ та его молекулы от преждевременной инак­ тивации (участие во вторичном плазменном

гемостазе).

Опосредование адгезии и агрегации тромбоци­тов.Роль фактора Виллебранда в адгезии и агре­гации тромбоцитов наиболее велика в условиях воздействия высоких скоростей кровотока. Мо­лекулы vWF специфически связываются с рецеп­торами тромбоцитов GPIb-V-IX и коллагеном су­бэндотелия. Это обеспечивает прочную фикса­цию тромбоцитов к субэндотелиальным структу­рам в тех участках сосудистого русла, где сила потока крови существенно мешает формирова­нию гемостатической пробки и другие механиз­мы адгезии не могут обеспечить надежной фик­сации тромбоцитов. В частности, известно, что vWF является ключевым при формировании

тромба в мелких артериях, артериолах и артери­альных капиллярах. В местах, где интенсивность кровотока невелика, роль vWF уменьшается, пре­обладающим становится взаимодействие, опос­редованное другими молекулами, в том числе прямая адгезия тромбоцитов к коллагену посред­ством GPIa-IIa.

Агрегация тромбоцитов в условиях воздей­ствия активного тока крови тоже происходит с уча­стием фактора Виллебранда. Помимо GPIb-V-IX, с фактором Виллебранда также связывается GPIIb-IIIа. Возможно, что это взаимодействие является ключевым в процессе агрегации в местах сосудис­того русла с высокой скоростью тока крови.

Тест агрегации, опосредованный фактором Виллебранда, в лабораторных условиях может быть выполнен с использованием фиксированных тромбоцитов. Видимо, эта реакция не требует энергетических затрат. Однако стимуляция рецеп­тора Ib-V-IX приводит к активации тромбоцита.

Учитывая особенности фактора Виллебран­да, можно сказать, что он выполняет функцию «биологического клея», фиксируя тромбоциты на поврежденной сосудистой стенке (рис. 24).

Другая функция фактора Виллебранда - за­щита ф.VIII от протеолитической деградации си­стемой протеин С - протеин S. Вплазме vWF яв­ляется белком-носителем фактора VIII.

Рис. 24. Фактор Виллебранда (vWF)выполняет роль «био­логического клея», прикрепляя к коллагену субэндотелия адгезированные тромбоциты через гликопротеиновый ком­плекс GPIb-V-IX, Тромб увеличивается в размерах по мере адгезии и агрегации новых тромбоцитов, скрепление кото­рых в агрегат обеспечивает фибриноген, имеющий дива-лентную структуру и взаимодействующий с рецепторами GPIIb-llla

Тромбоциты

Молярная концентрация vWF примерно в 50 раз выше, чем молярная концентрация фак­тора VIII. Фактор VIII практически весь связан с vWF (рис. 25). Это предупреждает быструю дег­радацию ф.VШ под влиянием протеина С. Свя­занный с vWF фактор VIII защищен от протео-литической инактивации в плазме, поскольку у него заблокированы сайты связывания с фос-фолипидной матрицей и заблокированы сайты связывания с протеином С. Поэтому недостаток vWF часто вызывает вторичный дефицит ф.VIII.

В области повреждения сосуда, в процессе vWF-опосредованной адгезии тромбоцитов про­исходит контакт комплекса vWF-ф.VIII и тром­бина (ф.Па), который активирует ф.III, освобож­дая его из комплекса с фактором Виллебранда.

Фибронектин(плазматический, субэндоте-лиальный и тромбоцитарный) - гранулярный контактный белок, который способен образовы­вать комплексы с GPIc-Па-рецепторами тромбо­цитов и коллагеном. Сродство фибронектина к коллагену и тромбоцитам меньше, чем у фак­тора Виллебранда, однако молекулярная кон­центрация его выше. Видимо, фибронектин яв­ляется основной молекулой адгезии в венозной и капиллярной сети, образуя ось: тромбоцитар­ный рецептор GPIc-IIa - фибронектин - колла­ген. Гликопротеиновый комплекс GPIc-IIa рас­познает в фибронектине RGD последователь­ность и осуществляет рецепторную функцию как в интактных, так и в активированных тром­боцитах. Характерная аминокислотная последо­вательность RGD - трипептид Arg-Gly-Asp име­ется во всех адгезивных белках крови, белках а-гранул тромбоцитов, фибриногене, факторе Виллебранда, фибронектине, витронектине и других белках. Наличие RGD-последовательно-сти на фибронектине определяет зависимость процесса его взаимодействия со своим рецеп­тором на тромбоцитах от двухвалентных катио­нов Са2+ и Mg2+.

Витронектин- гликопротеин плазмы, суб­эндотелия и а-гранул тромбоцитов. Имеет зна­чение в гемостатических реакциях и в восста­новлении поврежденных тканей сосудистой стенки. Витронектин, как и другие адгезивные белки, содержит трипептид RGD, распознаю­щийся интегриновыми рецепторами эндотели-альных клеток и тромбоцитов. Витронектино-

Рис. 25. Комплекс фактор VIII - фактор Виллебранда (ф.Vlll—vWF)состоит из 2 отдельных белков, которые выполня­ют в гемостазе разные функции, имеют разную химичес­кую и иммунологическую структуру. Фактор VIII необхо­дим для активации фактора X в каскаде свертывания кро­ви, его дефицит вызывает гемофилию А. Фактор Вилле­бранда (vWF) - полимерный белок, который составляет ос­новную массу комплекса. Он необходим для адгезии тром­боцитов к поврежденной стенке сосудов, обеспечивая вза­имодействие коллагена с гликопротеиновым комплексом тромбоцитов GPIb-V-IX. Кроме того, он участвует в агрега­ции тромбоцитов, взаимодействуя с интегринами GPIIb-llla. Недостаток vWF приводит к болезни Виллебранда

Тромбоциты

вый рецептор на тромбоцитах функционирует постоянно, что отличает его от рецептора фиб­риногена, который работает только на активи­рованных клетках. У витронектинового рецеп­тора р-цепь аналогична фибриногеновому ре­цептору (GPIIIa), но а-цепь специфична. При некоторых формах тромбостении Гланцмана на тромбоцитах экспонируется нормальное коли­чество витронектиновых рецепторов, что до­казывает, что у этих больных имеет место де­фект синтеза а-цепи фибриногенового рецеп­тора, т. е. GPIIb.

Ламинин- один из главных компонентов эк-страцеллюлярного матрикса стенки сосудов, плотный субстрат, вызывает адгезию тромбоци­тов. Из-за низкой аффинности между этим бел­ком и рецептором тромбоцитов он лишь содей­ствует адгезивному процессу, причем только при низких скоростях кровотока.

Тромбоспондин- гликопротеин, принимаю­щий участие в адгезии и агрегации тромбоцитов. Он широко распространен в тканях, содержится в α-гранулах тромбоцитов и в небольшом коли­честве в плазме крови. На поверхности интакт-ных тромбоцитов очень мало тромбоспондина, но после их активации количество экспонирован­ного на мембране тромбоцитов тромбоспондина резко увеличивается.

Одна из функций тромбоспондина - стабили­зация комплекса фибриноген-GPIIb-IIIa в процес­се агрегации тромбоцитов. Тромбоспондин увели-

чивает его прочность и переводит агрегацию тром­боцитов из обратимой в необратимую (рис. 26).

Помимо этого, тромбоспондин связывается с рядом коагуляционных факторов (тромбином, факторами IХа, Ха), что приводит к повышению их локальной концентрации и защищает от дей­ствия ингибиторов.

Дата добавления: 2016-08-06; просмотров: 830; ЗАКАЗАТЬ НАПИСАНИЕ РАБОТЫ

Похожие статьи:

poznayka.org

Адгезия тромбоцитов

На рис. 22 показаны адгезированные тром­боциты на участке деэндотелизации. Через не­сколько минут после повреждения сосудистой стенки формируется сплошной слой адгезиро-ванных и агрегированных тромбоцитов, кото­рые являются основой тромбоцитарного тром­ба (рис. 23).

В процессе адгезии важную роль играют 2 ме­ханизма. Один из них — непосредственная адге­зия тромбоцитов через рецепторы GPIa-IIa и GPVI к коллагену субэндотелия. Однако это вза­имодействие недостаточно для удержания тром­боцитов в местах воздействия высоких скоростей кровотока — артериях и артериолах. Другой ме-

Рис. 22. Адгезированные тромбоцитына поврежденной (деэндотелизированной) сосудистой стенке

Рис. 23. Тромбоцитарный тромб,сформированный на поврежденной сосудистой стенке

Тромбоциты

ханизм, эффективно удерживающий тромбоциты привысокой скорости кровотока, включает ад­гезию тромбоцитов, опосредованную молекула-ми адгезии — фактором Виллебранда, фибронек-тином,витронектином, ламинином, тромбоспон-дином и др. In vivo оба эти механизма работают параллельно.Возможно, что первичный контакт тромбоцитов с субэндотелием осуществляется благодаря первому механизму, тогда как окон­чательная фиксация тромбоцитов происходит за счет формирования связей субэндотелий — фак-тор Виллебранда — GPIb-V-IX и связей, опосре­дованных другими молекулами адгезии.

Молекулы адгезии

Фактор Виллебранда (vWF) — один из самых больших гликопротеидов плазмы, имеет молеку­лярную массу от 540 до нескольких тысяч кДа, содержит в цепочке более 2000 аминокислот.

Ген фактора Виллебранда находится на корот­ком плече 12-й хромосомы. Синтез фактора Вил­лебранда происходит в эндотелиоцитах и мегака-риоцитах. Фактор Виллебранда из эндотелиоци-гов секретируется или в плазму, или в субэндоте-лиальное пространство; кроме того, он может со­держаться в тельцах Вейбла-Палада эндотелиоци-тов (пулы хранения) и секретироваться после сти­муляции эндотелиальных клеток. Фактор Вилле­бранда, синтезированный мегакариоцитами, со­держится в альфа-гранулах тромбоцитов.

Информация о синтезе фактора Виллебран­да получена в основном при изучении его в куль­турах эндотелиальных клеток. Первичный про­дукт синтеза, обозначаемый как пpe-пpo-vWF, найден в эндотелии и тромбоцитах, он иммуно-логически отличается от зрелого фактора Вилле­бранда. Его уровень снижен у пациентов с болез­нью Виллебранда.

Пре-про-vWF содержит 2813 аминокислот­ных остатков. В эндоплазматическом ретикулу-ме после гликозилирования npe-npo-vWF преоб­разуется в пpo-vWF, который превращается в зре­лый vWF после отщепления пептида, состоящего из 741 аминокислотного остатка. Этот полипеп­тид идентифицируется как антиген II vWF (vWF:AgII).

Процесс димеризации и полимеризации vWF происходит одновременно. Зрелая субъединица

vWF содержит 2050 аминокислотных остатков, 169 из которых — цистеин, сгруппированный в областях, расположенных в амино- и карбокси-концах молекулы (N- и С-концы). Процесс диме­ризации связан с образованием дисульфидных мостиков между С-концами молекулы, а дальней­шая полимеризация происходит за счет образо­вания дисульфидных связей между N-концами. Конечный продукт накапливается в тельцах Вей­бла-Палада в эндотелиоцитах и в α-гранулах тромбоцитов.

Фактор Виллебранда состоит из ряда полиме­ров прогрессивно увеличивающейся молекулярной массы: разделяют легкие, средние, тяжелые и сверх­тяжелые мультимеры. Молекулярная масса vWF варьирует от 540 кДа у димеров до 20 тысяч кДа у самых крупных мультимеров, содержащих от 50 до 100 субъединиц. Самым большим тромбоген-ным потенциалом обладают молекулы vWF с наи­большей молекулярной массой.

В плазме нет мономеров фактора Виллебран­да, он всегда образует комплексы. Концентрация vWF в плазме составляет примерно 10 мкг/мл.

При исследовании vWF, содержащегося в пулах хранения, было выявлено, что его молеку­лярная масса, а следовательно, и тромбогенный потенциал существенно выше, чем у vWF, содер­жащегося в плазме, и наиболее высок в а-грану­лах тромбоцитов (так называемый сверхвысоко­молекулярный фактор Виллебранда). После силь­ной стимуляции тромбоцитов и эндотелиоцитов сверхвысокомолекулярный фактор Виллебранда некоторое время обнаруживается в плазме. Од­нако потом в сосудистом русле молекулярная масса vWF довольно быстро снижается до «нор­мальной» под воздействием кальпаиновых про-теаз плазмы. Такое распределение позволяет со­здавать высокий тромбогенный потенциал в ме­стах повреждения эндотелия при выбросе vWF из пулов хранения, в то же время сохраняя тромбо­генный потенциал на «обычном» уровне в интак-тном сосудистом русле.

Фактор Виллебранда имеет два пути секре­ции: непосредственная секреция после синтеза и полимеризации, которая создает определенный уровень vWF в крови, и регуляторная секреция из пулов хранения в ответ на различную стиму­ляцию. Фоновая активность vWF в крови у каж­дого человека может меняться в значительных

Тромбоциты

пределах. Реализация vWF из тромбоцитарных гранул возникает при активации тромбоцитов под воздействием различных физиологических и нефизиологических индукторов (АДФ, коллаген, адреналин, вазопрессин, серотонин, тромбин, простагландин Е1, тромбоксан А2 и др.), и в том числе плазменного vWF. Уровень vWF в крови возрастает при воспалении различного генеза, повреждении эндотелия сосудов при васкулитах, стрессе, у женщин во время беременности. По­вышение активности vWF в патологических си­туациях может способствовать развитию тром­бозов.

Вторичные изменения структуры vWF и его активности являются следствием иммунных про­цессов, тромботической тромбоцитопенической пурпуры, гемолитико-уремического синдрома и др. Описаны заболевания (болезнь Виллебран-да, тип Виченза; врожденная тромботическая тромбоцитопеническая пурпура), при которых дефект этих ферментов приводит к накоплению сверхвысокомолекулярных мультимеров vWF и преждевременной секвестрации тромбоцитов из кровотока.

Основными функциями фактора Виллебранда являются:

• опосредование адгезии тромбоцитов к субэн- дотелиальным структурам, в первую очередь к коллагену, и последующей агрегации тром­ боцитов (участие в первичном сосудисто-

тромбоцитарном гемостазе);

• связывание свободного фактора VIII и защи­ та его молекулы от преждевременной инак­ тивации (участие во вторичном плазменном

гемостазе).

Опосредование адгезии и агрегации тромбоци­тов.Роль фактора Виллебранда в адгезии и агре­гации тромбоцитов наиболее велика в условиях воздействия высоких скоростей кровотока. Мо­лекулы vWF специфически связываются с рецеп­торами тромбоцитов GPIb-V-IX и коллагеном су­бэндотелия. Это обеспечивает прочную фикса­цию тромбоцитов к субэндотелиальным структу­рам в тех участках сосудистого русла, где сила потока крови существенно мешает формирова­нию гемостатической пробки и другие механиз­мы адгезии не могут обеспечить надежной фик­сации тромбоцитов. В частности, известно, что vWF является ключевым при формировании

тромба в мелких артериях, артериолах и артери­альных капиллярах. В местах, где интенсивность кровотока невелика, роль vWF уменьшается, пре­обладающим становится взаимодействие, опос­редованное другими молекулами, в том числе прямая адгезия тромбоцитов к коллагену посред­ством GPIa-IIa.

Агрегация тромбоцитов в условиях воздей­ствия активного тока крови тоже происходит с уча­стием фактора Виллебранда. Помимо GPIb-V-IX, с фактором Виллебранда также связывается GPIIb-IIIа. Возможно, что это взаимодействие является ключевым в процессе агрегации в местах сосудис­того русла с высокой скоростью тока крови.

Тест агрегации, опосредованный фактором Виллебранда, в лабораторных условиях может быть выполнен с использованием фиксированных тромбоцитов. Видимо, эта реакция не требует энергетических затрат. Однако стимуляция рецеп­тора Ib-V-IX приводит к активации тромбоцита.

Учитывая особенности фактора Виллебран­да, можно сказать, что он выполняет функцию «биологического клея», фиксируя тромбоциты на поврежденной сосудистой стенке (рис. 24).

Другая функция фактора Виллебранда — за­щита ф.VIII от протеолитической деградации си­стемой протеин С — протеин S. Вплазме vWF яв­ляется белком-носителем фактора VIII.

Рис. 24. Фактор Виллебранда (vWF)выполняет роль «био­логического клея», прикрепляя к коллагену субэндотелия адгезированные тромбоциты через гликопротеиновый ком­плекс GPIb-V-IX, Тромб увеличивается в размерах по мере адгезии и агрегации новых тромбоцитов, скрепление кото­рых в агрегат обеспечивает фибриноген, имеющий дива-лентную структуру и взаимодействующий с рецепторами GPIIb-llla

Тромбоциты

Молярная концентрация vWF примерно в 50 раз выше, чем молярная концентрация фак­тора VIII. Фактор VIII практически весь связан с vWF (рис. 25). Это предупреждает быструю дег­радацию ф.VШ под влиянием протеина С. Свя­занный с vWF фактор VIII защищен от протео-литической инактивации в плазме, поскольку у него заблокированы сайты связывания с фос-фолипидной матрицей и заблокированы сайты связывания с протеином С. Поэтому недостаток vWF часто вызывает вторичный дефицит ф.VIII.

В области повреждения сосуда, в процессе vWF-опосредованной адгезии тромбоцитов про­исходит контакт комплекса vWF-ф.VIII и тром­бина (ф.Па), который активирует ф.III, освобож­дая его из комплекса с фактором Виллебранда.

Фибронектин(плазматический, субэндоте-лиальный и тромбоцитарный) — гранулярный контактный белок, который способен образовы­вать комплексы с GPIc-Па-рецепторами тромбо­цитов и коллагеном. Сродство фибронектина к коллагену и тромбоцитам меньше, чем у фак­тора Виллебранда, однако молекулярная кон­центрация его выше. Видимо, фибронектин яв­ляется основной молекулой адгезии в венозной и капиллярной сети, образуя ось: тромбоцитар­ный рецептор GPIc-IIa — фибронектин — колла­ген. Гликопротеиновый комплекс GPIc-IIa рас­познает в фибронектине RGD последователь­ность и осуществляет рецепторную функцию как в интактных, так и в активированных тром­боцитах. Характерная аминокислотная последо­вательность RGD — трипептид Arg-Gly-Asp име­ется во всех адгезивных белках крови, белках а-гранул тромбоцитов, фибриногене, факторе Виллебранда, фибронектине, витронектине и других белках. Наличие RGD-последовательно-сти на фибронектине определяет зависимость процесса его взаимодействия со своим рецеп­тором на тромбоцитах от двухвалентных катио­нов Са2+ и Mg2+.

Витронектин— гликопротеин плазмы, суб­эндотелия и а-гранул тромбоцитов. Имеет зна­чение в гемостатических реакциях и в восста­новлении поврежденных тканей сосудистой стенки. Витронектин, как и другие адгезивные белки, содержит трипептид RGD, распознаю­щийся интегриновыми рецепторами эндотели-альных клеток и тромбоцитов. Витронектино-

Рис. 25. Комплекс фактор VIII — фактор Виллебранда (ф.Vlll—vWF)состоит из 2 отдельных белков, которые выполня­ют в гемостазе разные функции, имеют разную химичес­кую и иммунологическую структуру. Фактор VIII необхо­дим для активации фактора X в каскаде свертывания кро­ви, его дефицит вызывает гемофилию А. Фактор Вилле­бранда (vWF) — полимерный белок, который составляет ос­новную массу комплекса. Он необходим для адгезии тром­боцитов к поврежденной стенке сосудов, обеспечивая вза­имодействие коллагена с гликопротеиновым комплексом тромбоцитов GPIb-V-IX. Кроме того, он участвует в агрега­ции тромбоцитов, взаимодействуя с интегринами GPIIb-llla. Недостаток vWF приводит к болезни Виллебранда

refac.ru

Система спонтанного гемостаза

В организме существует система спонтанного гемостаза, которая в целом ряде случаев позволяет ему самостоятельно, без всякой помощи, справиться с кровотечением. Часто наблюдают небольшие кровотечения, на которые порой просто не обращают внимания. Любая незначительная травма (ушиб, ссадина, царапина, забор крови для анализа, инъекция и др.) вызывает повреждение мелких сосудов, и если бы не система спонтанного гемостаза, такое повреждение могло бы привести к смерти пострадавшего.

Гемостаз осуществляют благодаря трём основным механизмам.

1. Реакция сосудов.

2. Активация тромбоцитов (клеточный механизм).

3. Свёртывающая система крови (плазменный механизм).

Реакция сосудов

При повреждении сосуда возникает вазоконстрикция - повышение тонуса повреждённого сосуда. Связано это с сокращением гладкомышечных клеток сосудистой стенки. Кроме того, при повреждении эндотелия, его воспалительных или аллергических изменениях в стенке сосуда возникают отёчные зоны, нарушается проницаемость стенки сосуда. Это снижает гидрофобные свойства внутреннего слоя сосудистой стенки, в норме препятствующего внутрисосудистому свёртыванию и способствующему быстрому растворению сгустка.

Важный момент в обеспечении гемостаза - состояние гемодинамики. Изменение системной гемодинамики вследствие массивной кровопотери происходит в результате вазоконстрикции, нарушения реологических свойств крови, снижения АД. Всё это приводит к снижению скорости кровотока и улучшает условия для тромбоза сосуда. Кроме того, именно повреждение сосудистой стенки запускает два следующих механизма - клеточный и плазменный.

Активация тромбоцитов (клеточный механизм гемостаза)

Клеточный механизм спонтанного гемостаза - преимущественно биофизический процесс, основу которого составляют электрокинетические явления в сосудистой стенке и действие высвобождающихся биологически активных веществ.

В клеточном механизме гемостаза выделяют три фазы:

• адгезия тромбоцитов;

• агрегация тромбоцитов;

• образование тромбоцитарного сгустка.

Адгезия тромбоцитов

Адгезия тромбоцитов - прилипание, прикрепление тромбоцитов к сосудистой стенке в зоне повреждения интимы, связанное с изменением электрического потенциала в области поражения и обнажением коллагена. Кроме коллагена, в процессе адгезии тромбоцитов участвуют гликопротеид Ib, фактор фон Виллебранда, ионы кальция и другие факторы (тромбоспондин, фибронектин).

Адгезия тромбоцитов к обнажённому коллагену сосудистой стенки происходит за несколько секунд и сопровождается высвобождением биологически активных веществ, которые способствуют развитию следующей фазы - агрегации тромбоцитов.

Агрегация тромбоцитов

Агрегация тромбоцитов протекает несколько минут. В этой фазе выделяют начальную, вторичную стадии агрегацию и стадию образования эйказоноидов.

Начальная агрегация. Агрегацию запускают биологически активные вещества: аденозиндифосфат, эпинифрин, тромбин. Механизм агрегации: Са2+-зависимый трансмембранный гликопротеид IIb-IIIа - рецептор фибриногена (плазменный фактор I) - связывается с фибриногеном.

Вторичная агрегация. По мере прикрепления тромбоцитов к подэндотелиальной соединительной ткани происходит их активация, они приобретают шаровидную форму, образуют метаболиты арахидоновой кислоты и секретируют серотонин, ограничивающий приток крови к повреждённой области.

Образование эйкозаноидов. Арахидоновая кислота, высвобождающаяся из тромбоцитарных фосфолипидов, превращается с помощью циклооксигеназы в нестабильные циклические эндоперекиси (простагландины G2и Н2). Тромбоксансинтетаза превращает простагландин Н2в тромбоксан А2, стимулирующий дальнейшее высвобождение аденозиндифосфата, что усиливает агрегацию тромбоцитов.

studfiles.net

ПОИСК

    В настоящее время участие подобного механизма распознавания постулируют с различными степенями уверенности для целого ряда важнейших биологических явлений формирования тканей и органов на эмбриональной стадии развития, взаимного опознавания некоторых половых клеток при оплодотворении, первичного акта тромбо-образования — адгезии тромбоцитов на коллагеновых ни- [c.161]     Синтез тромбоксана связан с необходимостью поддержания целостности кровеносных сосудов. Любое повреждение стенок сосудов вызывает инициированную тромбоксаном адгезию тромбоцитов, т. е. прилипание их к месту повреждения. Адгезия тромбоцитов представляет собой первую стадию ответа системы крови на кровотечение. Тромбоксан — наиболее мощный стимулятор агрегации тромбоцитов. В нормальных условиях его действие сбалансировано влиянием простациклина— самого сильного ингибитора агрегации тромбоцитов. Тромбоксан и простациклин оказывают взаимно противоположное влияние на тонус сосудов и артериальное давление. Они регулируют не только системное артериальное давление и кровообращение в целом, но и кровоток з таких жизненно важных органах, как сердце, мозг, почки, легкие, [c.205]

    Гипокоагуляция граничащих с полимером слоев крови сопровождается и существенным изменением характера процесса адгезии тромбоцитов на поверхности полимера. Как показали [c.257]

    С помощью подобных селективных сорбентов возможно, например, успешное удаление фенола из крови применением высокосовместимого с кровью анионита АН-221, синтезированного на основе тромбогенного макропористого сополимера стирола с дивинилбензо-лом. При этом слабоосновные этилендиаминовые группы, обладая высокой гидратируемостью, повышают гидрофильность полимерной матрицы. Это в свою очередь позволяет избежать денатурации белковых факторов свертывания и адгезии тромбоцитов — явления, характерного для развитой полимерной поверхности. Практически важным является отсутствие влияния гемоперфузии на уровень свободного гепарина в крови животных, что позволяет свести к минимуму количество вводимого антикоагулянта. Необходимо отметить, что гемосорб А-12, полученный на базе слабоосновного анионита АН-221, не дает отрицательных физиологических реакций. [c.564]

    У пациентов с аутосомно-доминантой болезнью Виллебранда помимо недостаточности фактора УШ имеется нарушение в адгезии тромбоцитов. Между тем у больных гемофилией А отсутствует только свертывающая активность фактора У1П, при этом адгезия тромбоцитов не нарущена. Фактор адгезии тромбоцитов (фактор Виллебранда) синтезируется клетками эндотелия сосудов и мегакариоцитами (клетками-предшественниками тромбоцитов) он представляет собой крупный гликопротеин с мол. массой более 200000. Фактор Виллебранда обнаруживается в плазме и тромбоцитах в составе комплекса с молекулой фактора УШ. По-видимому, на поверхности тромбоцитов имеется рецептор гликопро-теиновой природы, связывающий комплекс фактора Виллебранда с фактором УП1. Фактор Виллебранда, вероятно, стабилизирует прокоагулянтную активность фактора УП1. Болезнь Виллебранда может быть результатом наследуемого дефекта в олигосахарид-ном фрагменте гликопротеинового фактора Виллебранда. Аномальный олигосахарид может препятствовать адгезии тромбоцитов и дестабилизировать фактор УШ. При гемофилии А имеется дефект фактора УП1 при этом нарущается его свертывающая [c.329]

    Хотя во многих исследованиях отмечалось, что наличие гидрофобных групп на поверхности приводит к росту неспецифической адсорбщш [561], однозначной корреляции между адсорбционными свойствами и величиной поверхностной энергии, оцениваемой по данным смачивания, не наблюдается. В работе [550] исследовали адсорбцию фибриногена и адгезию тромбоцитов для монослоев различных алкилтрихлорсиланов, закрепленных на полидиметилсилоксане (ПДМС), который пред- [c.501]

    Оригинальный подход к снижению адгезии тромбоцитов на чужеродных поверхностях был предложен в работе [53]. Суть подхода заключается в иммобилизации на поверхности полимера ферментов, например апиразы картофеля, катализирующих превращение аденозиндифосфата в аденозинмонофосфат и дальще в аденозин — эффективный ингибитор агрегации тромбоцитов. Кольца Готта, изготовленные из модифицированных этим ферментом полиамида-6,6 и полиэтилентерефталата и имплантированные в бедренную вену собаки, полностью сохраняли проходимость по меньщей мере в течение И сут. При этом каталитическая активность иммобилизованного фермента практически не изменялась. [c.255]

    Вместе с тем вне сферы действия иммобилизованного гепарина остаются такие стадии, как адгезия тромбоцитов и лизис стабилизированного фибрина. И хотя, как показано в работе [68], сорбированные тромбоциты не претерпевают изменений и не оказывают существенного влияния на процесс формирования фибринового сгустка, это не исключает возможности образования белого тромба — ассоциатов тромбоцитов. Поскольку повышенная адгезия тромбоцитов на ГСП (табл. 7.1) обусловлена концентрированием на поверхности этих полимеров фибриногена за счет комплексообразования этого белка с иммобилизованным гепарином, то для решения этой проблемы в работе [69] предложено иммобилизовать на полимерной поверхности одновременно с гепарином протеолитические ферменты, способные гидролизовать адсорбированный фибриноген. Наличие на поверхности полимера таких ферментов обеспечивает также эффективное воздействие на фибриновый сгусток в случае его образования, например в сложных конструкциях в области застойных зон крови (рис. 7.3). Из рисунка видно, что с увеличением содержания в полимере иммобилизованного трипсина лизирующая способность полимеров повышается, а эффективность лизиса бинарными системами выше, чем системами с одним иммобилизованным трипсином. Таким образом, при использовании бинарных систем наблюдается взаимное влияние трипсина и гепарина, выражающееся в усилении гепарином литического действия трипсина и в усилении трипсином антикоа-гулянтного действия иммобилизованного гепарина. Последнее было продемонстрировано в работе [69] при исследовании [c.261]

    Коллаген способен усиливать адгезию тромбоцитов и индуцировать их агрегацию [Никитин В. П. и сотр., 1977 Jon-son J., 1973 haing J., Kang A. H., 1976]. Подобной способностью обладают как коллагеновые фибриллы, так и раство- [c.176]

    В организме человека баланс между простациклином и тром боксаном играет важную роль в обеспечении гемостатическог равновесия. Нарушение этого равновесия в сторону увеличени содержания тромбоксана может привести к повышению arpe гации и адгезии тромбоцитов, способствовать развитию тромбо зов, а также атеросклеротическим изменениям в сосудах. В свя зи с этим важно учитывать возможность влияния различны лекарственных средств на биосинтез простациклина и тромбок сана. [c.132]

    Тромбоциты выполняют важнейшие и многообразные функции при тромбооб-разовании. Тромбоцит содержит ряд рецепторов, взаимодействующих с некоторыми молекулами межклеточного матрикса. На раневой поверхности сосуда происходит налипание (адгезия) тромбоцитов и затем агрегация тромбоцитов — налипание на первый слой новых тромбоцитов в результате образуется многослойная структура, составляющая основу тромба (см. рис. 21.19). Это сопровождается так называемой реакцией освобождения тромбоциты выделяют множество веществ с разнообразными функциями, в том числе сужающих сосуд, стимулирующих адгезию и агрегацию, изменяющих форму тромбоцитов и структуру их мембран (мембраны становятся тромбогенными). В стимуляции адгезии и агрегации участвует также и тромбин. Мембраны тромбоцитов становятся главным местом действия прокоагулянтного пути и образования фибрина. [c.511]

chem21.info


Смотрите также