Ленивых лейкоцитов синдром


Синдром «ленивых лейкоцитов» Миллера

Синдром «ленивых лейкоцитов» Миллера — совокупность наследственных дефектов функции нейтрофильных гранулоцитов:

Недостаточности миграционной активности (замедленный хемотаксис)

Снижения интенсивности фагоцитоза (замедленный хемотаксис и вялый фагоцитоз являются результатом нарушения функции цитоскелета, обеспечивающего локомоцию клетки и фагоцитоз)

Недостаточности бактерицидной функции, прежде всего из-за дефекта кислородного механизма.

Синдром «ленивых лейкоцитов» в сочетании с врождённой недостаточностью экзокринной функции поджелудочной железы называется болезнью Шва́хмана (Шве́кмана), с полным альбинизмом — болезнью Чедьяка—Хигаси (при этом заболевании в цитоплазме нейтрофилов, макрофагов, моноцитов и лимфоцитов обнаруживаются гигантские азурофильные гранулы, а в меланоцитах происходит патологическая агрегация меланосом, лежащая в основе альбинизма).

Дефекты фагоцитарных энзимов и цитоскелета

Кроме того, описаны наследственные дефекты ферментов фагоцитов и селективные нарушения в функционировании элементов цитоскелета:

Первичная недостаточность миелопероксидазы нейтрофильных гранулоцитов и моноцитов/макрофагов наследуется по аутосомно-рецессивному типу. При этом не происходит синтеза из пероксида водорода других активных метаболитов кислорода (прежде всего гидроксильного радикала) и галоид-содержащих соединений. Эозинофильные гранулоциты не страдают. Клинические проявления болезни соответствуют хронической гранулематозной болезни детей, но протекают значительно менее тяжело, т.к. фагоциты не теряют способность образовывать пероксид водорода. Кроме того, известны наследственные дефекты НАДН-оксидазы, глютатион-пероксидазы, глюкозо-6-фосфат-дегидрогеназы нейтрофильных гранулоцитов.

Первичный дефект полимеризации актина в нейтрофильных гранулоцитах характеризуется утратой ими способности к локомоции и фагоцитозу вследствие блокады процесса полимеризации актина, необходимого для образования псевдоподий и фагосом.

Наследственный дефект образования тафцина проявляется хроническими неспецифическими воспалительными заболеваниями лёгких и лимфоузлов. Синдром наследуется по аутосомно-доминантному типу. Тафцин — тетрапептид (тир—лиз—про—арг), высвобождающийся из молекулы IgG под воздействием специфических протеаз фагоцитов; он усиливает фагоцитарную активность нейтрофильных гранулоцитов.

Первичные дефициты белков комплемента.

Недостаточность белков комплемента проявляется по-разному в зависимости от того, какой (или какие) белки отсутствуют.

Выделяют три группы заболеваний, связанных с первичным дефицитом комплемента:

Комплемент-зависимые иммунодефицитные синдромы.

Комплемент-зависимые иммунодефицитные синдромы — заболевания, сопровождающиеся недостаточностью антибактериальной защиты организма. Они проявляются частыми инфекционными процессами в различных органах и тканях. Поскольку белки комплемента при активации играют роль хемоаттрактантов и опсонинов, обеспечивая эффективную функцию фагоцитирующих клеток, то при дефиците компонентов комплемента формируется вторичная недостаточность функции макрофагов и нейтрофильных гранулоцитов. Особенно часто инфекционные процессы при этом вызваны стрептококками, в частности пневмококками, и Haemophilus influenzae. В эту группу включают недостаточность С3b-инактиватора, белков С3, С6 и С8.

Недостаточность С3b-инактиватора. С3b-инактиватор играет роль ингибитора альтернативного пути активации комплемента. При его отсутствии происходит быстрое потребление С3-компонента (вторичный дефицит С3), который в нормальных условиях принимает активное участие в антибактериальной защите организма. Белка С3 у больных в плазме примерно 20% от нормы. Однако на 75% он представлен С3b-фрагментом. Уровень нативного С3 составляет всего 5% от нормы. Скорость расщепления С3 у больных повышена почти в 5 раз. Показано, что через 2 часа после инъекции нативного С3 расщеплению подвергается 40% введённых молекул. Помимо вторичного дефицита С3 формируется вторичная недостаточность белка С5, однако она менее выражена (примерно 40% от нормального уровня). Заметно снижена концентрация фактора В — 5% от нормы (расщепление фактора В происходит под влиянием фактора D). Уровень пропердина снижен незначительно. Больные при этом заболевании страдают различными бактериальными инфекциями.

Недостаточность С3. Недостаточность С3-компонента комплемента также проявляется различными бактериозами. В основе заболевания, в отличие от недостаточности С3b-инактиватора, лежит первичный дефицит С3-белка.

studfiles.net

Врожденные нейтропении

Врожденные нейтропении – это группа генетически детерминированных заболеваний, которые характеризуются снижением уровня нейтрофильных лейкоцитов ниже 1500/мкл, а у детей до 1 года – ниже 1000/мкл. Клинически это проявляется частными бактериальными инфекциями, задержкой в психофизическом развитии. Наиболее распространенным признаком врожденных нейтропений являются частые гингивиты и стоматиты. Диагноз выставляется на основании анамнеза, данных осмотра, общего анализа крови и миелограммы. Тактика лечения зависит от формы патологии. Для стимуляции синтеза нейтрофильных гранулоцитов применяется гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ).

Врожденные нейтропении – это группа наследственных патологий, которые передаются по аутосомно-доминантному или аутосомно-рецессивному типу и проявляются уменьшением количества нейтрофилов в периферической крови. Все заболевания, входящие в эту группу, были описаны в ХХ веке: синдром Костмана – в 1956 году, семейная доброкачественная нейтропения – в 1939 году, циклическая нейтропения – в 1910 году, синдром «ленивых лейкоцитов» – в 1964 году. Встречаются данные патологии редко. Распространенность колеблется от 1-2:100000 до 1 случая на 1 млн. младенцев. Врожденными нейтропениями с одинаковой частотой болеют как мальчики, так и девочки. Прогноз зависит от формы заболевания, при синдроме Костмана летальность достигает 97-100%, в то время как при семейной доброкачественной нейтропении исход, как правило, благоприятный.

Причины врожденных нейтропений

Врожденные нейтропении – это генетически обусловленные заболевания, которые наследуются по аутосомно-доминантному или аутосомно-рецессивному типу. Синдром Костмана проявляется мутацией в гене ELA2, находящемся на 19р13.3. Данный ген кодирует фермент – нейтрофильную эластазу. Точная роль ее неизвестна, но, вероятнее всего, при ее дефекте у нейтрофилов еще в костном мозге запускается процесс апоптоза. Реже данная патология может быть вызвана дефектами генов GFII и 6-CSFR, кодирующих фактор активации эластазы нейтрофилов и рецепторы к гранулоцитарно-макрофагальному колониестимулирующему фактору. Циклическая врожденная нейтропения также развивается на фоне мутации ELA2, однако, апоптоз при данной форме проходит не так интенсивно, что обеспечивает менее выраженный дефицит нейтрофилов. Эти две формы врожденных нейтропении наследуются по аутосомно-рецессивному типу.

Синдром «ленивых лейкоцитов» возникает на фоне нарушения процесса выхода гранулоцитов из костного мозга в системный кровоток. Патогенез данной формы врожденной нейтропении основывается на мутации белка, кодирующего клеточную мембрану нейтрофилов, а также их ускоренном апоптозе. При семейной доброкачественной нейтропении у детей нарушается процесс дифференциации гранулоцитов в костном мозге – нейтрофилы остаются на стадии метамиелоцитов. Также существует целый ряд врожденных синдромов, одним из проявлений которых является уменьшение количества нейтрофильных лейкоцитов. Сюда относятся синдром гипер-IgM, ретикулярная дисгенезия, синдром Чедиака-Хигаси, синдром Швахмана-Даймонда, Барта и др.

В педиатрии нейтропении разделяются на врожденные и приобретенные формы. К врожденным относятся:

Симптомы врожденных нейтропений

Клинические картины различных форм врожденной нейтропении имеют как общие аспекты, так и определенные различия. При всех видах часто возникают воспалительные заболевания органов, тесно контактирующих с внешней средой и наиболее чувствительных к ослаблению иммунной системы. Сюда относятся кожа, слизистая оболочка рта, трахеобронхиальное дерево, легкие, внешнее и среднее ухо. Также почти всегда присутствуют астеновегетативный и интоксикационный синдромы. Однако возраст, в котором манифестирует врожденная нейтропения, частота и степень тяжести обострений могут существенно варьировать.

Синдром Костмана характеризуется выраженной симптоматикой уже в первые месяцы жизни ребенка. Первичные признаки – лихорадка неясной этиологии, частые бактериальные заболевания кожи и подкожной жировой клетчатки (фурункулы, флегмоны). У таких детей медленно заживают пупочные ранки, плохо поддается лечению омфалит. Может наблюдаться задержка в психическом и физическом развитии. Постепенно присоединяются гепатоспленомегалия и лимфаденопатия. Характерный признак врожденной нейтропении – поражение слизистых оболочек рта и десен (гингивит и стоматит). При синдроме Костмана также отмечаются рецидивирующие пневмонии, абсцессы легких, циститы, отиты, уретриты, пиелонефриты, гастродуодениты, парапроктиты, перитониты и т. д. Все перечисленные патологии склонны к генерализации, что без раннего лечения приводит к развитию сепсиса и смерти.

Циклическая нейтропения проявляется в возрасте до 1 года. Также характеризуется поражением кожи, внешнего уха, слизистых оболочек рта и десен. Типичной особенностью данной формы врожденной нейтропении является периодичность рецидивов. Обострения могут возникать каждые 14-49 дней, зачастую – каждые 3 недели. В тяжелых случаях, особенно при инфицировании анаэробной микрофлорой, развиваются тяжелые осложнения в виде перитонита и сепсиса, однако их вероятность значительно меньше, чем при синдроме Костмана. С возрастом частота и тяжесть рецидивов снижаются.

Семейная доброкачественная нейтропения проявляется в возрасте от 2-3 месяцев до 1 года. В клинической картине этой врожденной нейтропении превалируют редкие гингивиты и стоматиты, фурункулез. Еще реже встречаются отиты и поражения легких. Перечисленные заболевания, как правило, протекают в легкой форме, общее состояние ребенка нарушено мало. Клиническая картина синдрома «ленивых лейкоцитов» наблюдается уже на первых месяцах жизни. Наиболее часто у пациентов диагностируются бактериальные поражения верхних дыхательных путей (ларингиты, фарингиты, трахеиты), пневмонии, гингивиты и стоматиты.

Диагностика врожденных нейтропений основывается на сборе анамнестических данных, физикальном обследовании, результатах лабораторных и инструментальных исследований. Из анамнеза педиатром или неонатологом обязательно устанавливается наличие подобных наследственных заболеваний у родителей или других родственников. Физикальное обследование может выявить умеренное отставание в физическом развитии, лимфаденопатию, гепатоспленомегалию. При развитии бактериальных осложнений будут обнаруживаться другие специфические изменения.

Основа диагностики врожденных нейтропений – общий анализ крови и миелограмма. В ОАК определяется снижение уровня лейкоцитов ниже 4,5х109/л, а нейтрофильных гранулоцитов – до 1000/мкл и ниже у грудных детей и до 1500/мкл и ниже у детей старше 1 года. Врожденные нейтропении почти всегда сопровождаются моноцитозом и эозинофилией. В зависимости от формы уровень нейтрофилов может варьировать, как и изменения в костном мозге при его пункции. В миелограмме при синдроме Костмана выявляются только клетки-предшественники нейтрофилов – миелобласты, промиелоциты, миелоциты.

Циклическая нейтропения также проявляется отсутствием зрелых форм, однако при повторных тестах может обнаруживаться лейкоцитоз. Миелограмма при семейной доброкачественной нейтропении характеризуется большим числом метамиелоцитов и дефицитом зрелых нейтрофилов. Синдром «ленивых лейкоцитов» проявляется чрезмерным насыщением костного мозга клетками всех этапов дифференциации, в том числе и зрелыми. Другие изменения в лабораторных или инструментальных тестах соответствуют возникшим осложнениям врожденных нейтропений.

Лечение врожденных нейтропений

Лечение врожденных нейтропений зависит от формы патологии. Основу терапии составляет гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ). Данный гормональный препарат стимулирует синтез и дифференциацию нейтрофильных гранулоцитов в костном мозге. При синдроме Костмана и условии отсутствия генной мутации Г-КСФ применяется пожизненно. Также при данной форме врожденной нейтропении может проводиться пересадка костного мозга. При циклической нейтропении Г-КСФ назначается за 2-3 дня до развития агранулоцитоза. Доброкачественная семейная нейтропения и синдром «ленивых лейкоцитов», как правило, не требуют использования Г-КСФ за исключением тяжелых форм.

При развитии бактериальных осложнений на фоне врожденной нейтропении осуществляется массивная антибактериальная терапия. Как правило, назначаются антибиотики широкого спектра действия – цефалоспорины III-IV поколения, макролиды. В тяжелых случаях могут применяться внутривенные иммуноглобулины. При необходимости проводят дезинтоксикационную терапию, по показаниям используют симптоматические средства.

Прогноз и профилактика врожденных нейтропений

Прогноз при разных формах врожденных нейтропений различается. При синдроме Костмана большинство детей умирают от тяжелых, резистентных к лечению бактериальных осложнений на протяжении первых месяцев жизни. Циклическая нейтропения и синдром «ленивых лейкоцитов» имеют более благоприятный прогноз – летальный исход возможен только при тяжелых вариантах течения и отсутствии своевременной диагностики. Семейная доброкачественная нейтропения в большинстве случаев не приводит к смерти ребенка – с возрастом число нейтрофилов возрастает, иммунитет стабилизируется.

Специфической профилактики врожденных нейтропений не существует. Неспецифические превентивные меры включают в себя оценку риска развития генетических мутаций у ребенка еще до его рождения путем медико-генетического консультирования. Данное обследование можно пройти у врача-генетика в специализированных центрах. Уже беременным женщинам проводят кордоцентез, амниоцентез, плаценто- или хориоцентез с последующим кариотипированием. С целью профилактики спонтанных мутаций, которые также могут сопровождаться врожденными нейтропениями, на период беременности следует полностью исключить воздействие всех тератогенных факторов на плод. В их число входят алкоголь, наркотики, табачные изделия, химикаты, ионизирующее излучение, некоторые медикаменты и др.

www.krasotaimedicina.ru

Первичные иммунодефициты - это... Что такое Первичные иммунодефициты?

Первичные иммунодефициты — наследственные или приобретённые во внутриутробном периоде иммунодефицитные состояния.

Обычно они проявляются или сразу после рождения, или в течение первых двух лет жизни (врождённые иммунодефициты). Однако менее выраженные генетические дефекты иммунного ответа могут манифестировать позже, например, на втором-третьем десятилетии жизни (например, общая вариабельная иммунная недостаточность). Среди наследственных форм первичных иммунодефицитов, как правило, тип наследования заболеваний аутосомно-рецессивный или рецессивный, сцепленный с Х-хромосомой. Первым в 1952 г. был описан синдром Бру́тона.

Классификация

Первичные иммунодефицитные состояния подразделяются на пять групп:

  1. Первичные дефициты клеточного иммунитета
  2. Первичные дефициты гуморального иммунитета
  3. Первичные комбинированные иммунодефициты
  4. Первичные нарушения функции фагоцитов
  5. Первичная недостаточность белков комплемента.

Первичные дефициты клеточного иммунитета

К первичным дефицитам клеточного иммунитета относятся следующие заболевания:

  1. Синдром Ди Джорджи
  2. Синдром Дункана
  3. Недостаточность пурин-нуклеозид-фосфорилазы
  4. Оротацидурия
  5. Биотин-зависимые ферментопатии.

Синдром Ди Джорджи

В основе синдрома Ди Джо́рджи (Di George) лежит гипоплазия тимуса. Синдром описан в 1965 г. Считается, что это заболевание не является наследственным, оно возникает в результате приобретённого нарушения органогенеза в области III—V жаберных дуг (глоточных карманов) на 6—8 неделе беременности. Поэтому, кроме порока тимуса, отмечаются дефекты околощитовидных желёз, сердца и крупных сосудов, а также орофациальные пороки (микростомия, микрогнатия, гипертелоризм, низкое расположение ушных раковин).

Результатом гипоплазии паращитовидных желёз является дефицит парат-гормона и персистирующая гипокальциемия, вследствие чего развивается судорожный синдром, который может проявиться уже в первые часы жизни (неонатальная тетания). Причиной смерти детей в более старшем возрасте служат осложнения со стороны порочно развитого сердца.

Нарушения, затрагивающие Т-лимфоциты, могут быть как очень глубокими, так и едва заметными. В любом случае функция Т-клеток с возрастом восстанавливается и к 5 годам, если ребёнок остаётся жив, не удаётся обнаружить их недостаточности. Антиген-независимый этап созревания Т-клеток при этом происходит вне тимуса — в многослойных плоских эпителиях, прежде всего в эпидермисе. Одним из эффективных способов лечения синдрома Ди Джорджи является трансплантация эмбриональной ткани тимуса.

Синдром Дункана

Синдром Ду́нкана (Да́нкана) — иммунодефицит, характеризующийся повышенной чувствительностью к вирусу Эпштейна—Барр. Ген повышенной чувствительности к вирусу локализован в Х-хромосоме, тип наследования заболевания — рецессивный, поэтому болеют мальчики. У больных, перенёсших инфекционный мононуклеоз, развиваются длительное лихорадочное состояние, лимфаденопатия (увеличение лимфатических узлов), лимфоцитоз периферической крови, гепато- и спленомегалия. Позднее формируется В-клеточная лимфома, чаще в терминальных отделах тонкой кишки, от которой больные и погибают. Летальные исходы обусловлены также деструктивным гепатитом, вызываемым вирусом Эпштейна—Барр.

Недостаточность пурин-нуклеозид-фосфорилазы

Недостаточность пурин-нуклеозид-фосфорилазы (ПНФ) наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Дети страдают гипопластической анемией и крайне сниженной функцией Т-клеток.

Оротацидурия

Оротацидури́я — наследственное заболевание синтеза пиримидинов, которое проявляется повышенной экскрецией оротовой кислоты (оротата) с мочой, недостаточностью Т-лимфоцитов, мегалобластной анемией и задержкой умственного и физического развития. При этом заболевании снижена активность ферментов оротидил-пирофосфорилазы и оротидил-декарбоксилазы, которые преобразуют оротовую кислоту в нуклеотид-оротидин-монофосфат, необходимый для синтеза нуклеиновых кислот.

Биотин-зависимые ферментопатии

Биотин-зависимые ферментопатии также сопровождаются развитием клеточного иммунодефицита (наследственные дефекты биотинидазы и биотин-зависимых энзимов пируват-карбоксилазы и пропионат-карбоксилазы, участвующих в метаболизме аминокислот с разветвлённой цепью — валина, лейцина, изолейцина). Заболевание проявляется уже в периоде новорождённости эпизодами кетоацидоза, неврологической симптоматикой, алопецией, кожными сыпями и непереносимостью белка (рвота, мальдигестия, дегидратация). В моче содержится большое количество органических кислот. Дети отстают в физическом развитии. Из инфекционных процессов наиболее часто развиваются кандидоз и кератоконъюнктивиты. Биотин даёт хороший терапевтический эффект.

Первичные дефициты гуморального иммунитета

К первичным дефицитам гуморального иммунитета относятся следующие основные синдромы:

  1. Синдром Брутона (агаммаглобулинемия брутоновского типа)
  2. Синдром Веста (недостаточность IgА)
  3. Недостаточность IgG
  4. Недостаточность транскобаламина II
  5. Гипер-IgM-синдром
  6. Гипер-IgЕ-синдром (синдром Джоба, синдром золотистого стафилококка с гипер-IgЕ)
  7. Гипер-IgD-синдром (синдром ван дер Меера)
  8. Поздний иммунный старт.

Наследственные дефициты гуморального иммунитета, за исключением синдрома Брутона и позднего иммунного старта, объединяют общим термином дисгаммаглобулинемии. При некоторых формах дисгаммаглобулинемий определяется нормальный или даже повышенный уровень иммуноглобулинов в крови и секретах слизистых оболочек.

Синдром Брутона

Синдром Бру́тона (агаммаглобулинемия бру́тоновского типа) — недостаточность иммуноглобулинов всех классов. Заболевание было первым изученным иммунодефицитом наследственной природы (O. G. Bruton, 1952). Тип наследования — рецессивный, сцепленный с Х-хромосомой. В первые годы жизни развиваются инфекционные осложнения, преимущественно бактериальные. В то же время вирусные инфекции протекают у больных, как правило, легко. Первые признаки иммунодефицита становятся заметны на втором году жизни, хотя рецидивирующие инфекции могут появиться и у 8-месячного грудного младенца, и у 3-летнего ребёнка. Примерно у трети больных развивается вялотекущий артрит, похожий на ревматоидный, со стерильным выпотом в полость одного из крупных суставов.

В том случае, если заместительная терапия (введение препаратов иммуноглобулинов) начата прежде, чем повторные инфекции вызовут серьёзные морфологические изменения (например, бронхоэктазы, хроническую пневмонию и дыхательную недостаточность), ближайший прогноз очень хороший. Однако в подростковом и юношеском возрасте нередко развивается постепенно прогрессирующее неврологическое заболевание, напоминающее медленную вирусную инфекцию и проявляющееся дерматомиозитоподобным синдромом с выраженными отёками и периваскулярными лимфогистиоплазмоцитарными инфильтратами. Это тяжёлое системное заболевание приводит к летальному исходу. Считается, что оно вызвано энтеровирусной инфекцией (из крови и ликвора больных и умерших неоднократно выделяли энтеровирусы). В целом необходимо отметить высокую чувствительность этих больных к энтеровирусам. Так, дети с синдромом Брутона чаще болеют полиомиелитом, и он протекает у них тяжелее.

Избирательная недостаточность иммуноглобулинов

Избирательная недостаточность иммуноглобулинов проявляется стойким дефицитом иммуноглобулинов одного или нескольких классов (прежде всего, IgА и IgG).

Синдром Ве́ста — недостаточность иммуноглобулинов класса А. Заболевание проявляется частыми инфекционными поражениями конъюнктивы, респираторного и желудочно-кишечного трактов.

Недостаточность секреторной фазы — первичный дефицит IgA кишечника.

Выявлены случаи наследственной недостаточности синтеза каппа-цепей иммуноглобулинов.

Недостаточность транскобаламина II

Недостаточность транскобаламина II проявляется В12-ахрестической анемией с характерными признаками мегалобластной анемии в виде атрофии слизистых оболочек и фуникулярного миелоза (атрофические процессы в ткани спинного мозга, сопровождающиеся развитием парезов, параличей и нарушениями чувствительности). Кроме того, страдает терминальная дифференцировка В-лимфоцитов. Они не способны трансформироваться в плазматические клетки и синтезировать иммуноглобулины.

Гипер-IgМ-синдром

Гипер-IgМ-синдром — наследственное заболевание, при котором отмечается недостаточность IgA и IgG, но высокий уровень IgМ. Подобная дисфункция гуморального иммунитета обнаружена у взрослых, страдающих частыми инфекциями дыхательных путей с развитием бронхоэктазов, а также у детей с врождённой краснухой. У некоторых больных полностью отсутствуют γ- и α-плазмоциты, и тогда в организме вырабатываются только IgM.

Гипер-IgЕ-синдром

Гипер-IgЕ-синдром (синдром Джоба, синдром золотистого стафилококка с гипер-IgЕ) описан в 1966 г. Эпонимический термин включает фамилию больного. Мальчики болеют чаще (60—70% случаев). В первые месяцы жизни возникают различные инфекционные процессы, вызываемые в основном золотистым стафилококком (S. aureus). В крови выявляется эозинофилия, иногда значительная, и нейтрофильный гранулоцитоз со сдвигом формулы влево. Несмотря на высокий уровень IgЕ и гистамина, проявлений анафилаксии и атопии не наблюдается. Среди IgЕ-антител преобладают антистафилококковые идиотипы. Нередко в подкожной клетчатке формируются холодные абсцессы.

Гипер-IgD-синдром

Гипер-IgD-синдром с периодической лихорадкой (синдром ван дер Ме́ера). Заболевание описано в 1984 г. Оно проявляется рецидивирующими лихорадочными состояниями, лейкоцитозом до 10—20 тысяч клеток в мкл, головными болями, увеличением миндалин и значительным повышением концентрации IgD в крови.

Поздний иммунный старт

Транзиторная недостаточность иммуноглобулинов в первые месяцы жизни. У новорождённого и грудного ребёнка в первые 3—4 мес. жизни отмечается низкая концентрация в крови иммуноглобулинов, особенно IgG. После рождения уровень IgG, обеспечиваемый пассивным проникновением через плаценту от матери, в течение первого месяца жизни стремительно падает, стабилизируется на втором, а затем начинает расти. Поскольку эта особенность выявляется практически у каждого ребёнка, она не считается патологической, а расценивается как пограничное транзиторное состояние. Если активный синтез иммуноглобулинов в организме грудного ребёнка начинается после 4—6 мес. жизни, то такое состояние уже относят к патологическим и обозначают как поздний иммунный старт.

В норме антителообразование в организме ребёнка начинается после рождения, однако если после 20-ой нед. беременности плод инфицируется вирусом краснухи, цитомегаловирусом, бледной трепонемой, токсоплазмами или другими микроорганизмами, то антителообразование начинается во внутриутробном периоде. Выявление повышенного уровня иммуноглобулинов у новорождённого, прежде всего IgM, указывает на пренатальную инфекцию (концентрацию IgM в крови пупочного канатика или у новорождённого 200 мг/л и более можно рассматривать как свидетельство антенатальной инфекции).

Первичные комбинированные иммунодефициты

Первичные комбинированные иммунодефицитные состояния подразделяют на три группы: (1) тяжёлые комбинированные иммунодефициты, (2) комбинированные иммунодефициты с умеренновыраженным дефектом иммунного ответа и (3) минорные иммунодефицитные состояния.

Тяжёлые комбинированные иммунодефициты

Тяжёлые комбинированные иммунодефициты — иммунодефицитные состояния, при которых ребёнок погибает в первые месяцы или в первые годы жизни (такие дети редко живут более 1—2 лет). Единственная возможность терапии этих заболеваний — трансплантация костного мозга.

К этой группе относятся следующие болезни:

  1. Ретикулярная дисгенезия
  2. Синдром «голых лимфоцитов»
  3. Синдром Вискотта—Олдрича [тяжёлые формы]
  4. Синдром Гитлина
  5. Болезнь Гланцмана—Риникера (агаммаглобулинемия швейцарского типа)
  6. Синдром Гуда (иммунодефицит с тимомой)
  7. Синдром Незелофа (агаммаглобулинемия французского типа)
  8. Синдром Оменна
  9. Недостаточность аденозин-дезаминазы [тяжёлые формы].
Ретикулярная дисгенезия

Ретикулярная дисгенезия проявляется аплазией кроветворной ткани. Блок дифференцировки при этом заболевании локализован уже на уровне стволовой кроветворной клетки. Дети погибают антенатально или вскоре после рождения от инфекционно-септических осложнений или злокачественных новообразований.

Синдром «голых» лимфоцитов

Синдром «голых» лимфоцитов — тяжёлый комбинированный иммунодефицит, при котором клетки организма, в том числе и лимфоциты не экспрессируют молекулы HLA-I. При этом становится невозможным Т-зависимый иммунный ответ. Количество Т- и В-лимфоцитов в крови нормальное. Заболевание манифестирует в возрасте 3—6 мес. в виде различных инфекций. Характерна задержка роста.

Болезнь Вискотта—Олдрича

Болезнь Вискотта—Олдрича — иммунодефицит с тромбоцитопенией и экземой. Тип наследования — рецессивный, сцепленный с Х-хромосомой. Инфекционные процессы при этом заболевании развиваются, как правило, в конце первого года жизни. Результаты, полученные при изучении патогенеза синдрома Вискотта—Олдрича, ставят исследователей в тупик. В ранние сроки болезни органы иммунной системы не изменены, однако по мере её прогрессирования из тимуса и лимфоузлов корней лёгких (!) начинают исчезать лимфоциты. Наиболее выраженные изменения происходят в Т-системе иммунитета. Гуморальный ответ страдает меньше — снижается продукция IgM.

Синдром Гитлина

Синдром Гитлина — сочетание тяжёлого комбинированного иммунодефицита с недостаточностью продукции соматотропного гормона. Больные карликового роста. Заболевание также сопровождается незрелостью тимуса. Остановка его развития при синдроме Гитлина связана также с дефицитом гормона роста.

Болезнь Гланцмана—Риникера

Болезнь Гланцмана—Риникера — тяжёлый иммунодефицит, описанный в 1950 г. швейцарскими врачами, именами которых названо заболевание. Смерть при отсутствии активной терапии наступает в большинстве случаев во второй половине первого года жизни, когда материнское молоко начинает вытесняться из рациона ребёнка другими продуктами. В первые же месяцы ребёнок получает с грудным молоком антитела, при этом он защищён пассивным иммунитетом. Масса тимуса уменьшена в 5—10 раз.

Синдром Гуда

Синдром Гуда (иммунодефицит с тимомой) — первичный иммунодефицит, для которого характерна незрелость тимуса (фетальный тимус), в котором позже развивается опухоль из эпителиоцитов стромы (тимома). Изредка возникают злокачественные варианты этой опухоли. Характерна гипопластическая анемия.

Синдром Незелофа

Синдром Незелофа — первичный комбинированный иммунодефицит, при котором в организме присутствуют В-лимфоциты, но они не способны трансформироваться в антителообразующие клетки.

Синдром Оменна

Синдром Оменна описан в 1965 г. (G. S. Omenn) под названием семейный ретикулоэндотелиоз с эозинофилией. Он проявляется тяжёлым иммунодефицитом, поражением кожи по типу эритродермии и экземы, алопецией, хронической диареей, лимфаденопатией, гепатоспленомегалией, рецидивирующими респираторными инфекциями, лейкоцитозом (до 25 тыс. клеток в мкл) и эозинофилией крови. Характерна гипоплазия тимуса. Прогноз, как правило, неблагоприятный.

Патогенез синдрома связан с разрушением тканей и органов ребёнка пролиферирующими в его организме материнскими лимфоцитами. Обычно в кровь плода поступают единичные лимфоциты матери, но если таких клеток оказывается значительное количество и они составляют существенную массу лимфоидной ткани, то развивается реакция «трансплантат против хозяина» (РТПХ). В качестве трансплантата при этом синдроме выступают материнские лимфоциты. Особенно тяжёлые изменения развиваются в печени и в селезёнке, где под влиянием материнских лимфоцитов развиваются множественные мелкоочаговые некрозы. Синдром Оменна можно рассматривать как перинатальную форму РТПХ наряду со взрослой (гомологичная болезнь) и детской (рант-болезнь) формами.

Недостаточность аденозин-дезаминазы

Фермент аденозин-дезаминаза (АДА) у млекопитающих встречается во всех тканях, но наибольшая его концентрация выявляется в тимусе (в 10—15 раз больше, чем в других тканях). Поэтому дефицит или дефект этого энзима сопровождается прежде всего нарушениями в функционировании тимуса.

Комбинированные иммунодефициты с умеренновыраженным дефектом иммунитета

К комбинированным иммунодефицитам с умеренновыраженным дефектом иммунитета (при этих заболеваниях больные живут несколько десятилетий) относятся следующие синдромы:

  1. Атаксия-телеангиэктазия Луи-Бар
  2. Наследственная недостаточность цинка
  3. Синдром Мак-Кьюсика (метафизарная хондродисплазия, «гипоплазия хрящей и волос»).
Атаксия-телеангиэктазия Луи-Бар

Атаксия-телеангиэктазия Луи-Бар — наследственное заболевание, при котором, как правило, тяжёлого иммунодефицита не возникает, поэтому больные в среднем живут до 30—40 лет. Наиболее постоянный признак — низкий уровень или отсутствие IgA — встречается примерно у 70% больных. Заболевание описано в 1941 г.

Помимо иммунодефицита развиваются следующие синдромы:

Наследственный цинк-зависимый иммунодефицит

При наследственном цинк-зависимом иммунодефиците не происходит всасывания в тонкой кишке ионов цинка из-за дефекта специфического транспортного белка. Помимо комбинированного иммунодефицита развивается энтеропатический акродерматит с тяжёлым поражением кожи, алопецией, желудочно-кишечными расстройствами и неврологическими нарушениями, гипоплазией тимуса и плазматизацией ткани лимфоузлов. Введение цинка сульфата парентерально или перорально в больших дозах восстанавливает структуру вилочковой железы, ликвидирует вышеперечисленные признаки и предупреждает фатальный исход болезни. Цинк является кофактором многих ферментов, в том числе и такого распространённого в тканях организма как щёлочная фосфатаза. При дефиците цинка из органов иммунной системы страдает прежде всего тимус.

Метафизарная хондродисплазия Мак-Кьюсика

Для метафизарной хондродисплазии Мак-Кьюсика («гипоплазии хрящей и волос») характерны короткие конечности вследствие нарушения роста и созревания хрящевой ткани, тонкие скудные, лишённые пигмента волосы и умеренно выраженный (редко тяжёлый) комбинированный иммунодефицит. Особо тяжело протекает у этих больных ветряная оспа, хотя к другим вирусным инфекциям они относительно устойчивы. У части больных развивается гипопластическая анемия.

Минорные комбинированные иммунодефициты

Основным заболеванием в этой группе является общая вариабельная иммунная недостаточность.

Общая вариабельная иммунная недостаточность (ОВИН) — иммунодефицит, при котором снижена продукция плазматическими клетками иммуноглобулинов различных классов, а также активность Т-звена иммунитета. Заболевание имеет наследственный характер, но проявляется через некоторое время после рождения, иногда на втором-третьем десятилетии жизни. Клинически ОВИН сопровождается хроническими и частыми острыми воспалительными процессами в ЛОР-органах и дыхательных путях.

Первичная недостаточность фагоцитов

Генетические дефекты, обусловливающие нарушение функции макрофагов (гистиоцитов) и микрофагов (нейтрофильных гранулоцитов), лежат в основе следующих заболеваний и синдромов:

I. Наследственные нейтропении

  1. Агранулоцитоз Ко́стмана
  2. Циклическая нейтропения
  3. Наследственная ацикличная (постоянная) нейтропения.

II. Наследственные дефекты хемотаксиса, фагоцитоза и бактерицидной активности клеток-скэвенджеров

  1. Хроническая гранулематозная болезнь детей
  2. Синдром «ленивых лейкоцитов» Ми́ллера
  3. Синдром Шва́хмана
  4. Синдром Че́дьяка—Хига́си.

Они проявляются рецидивирующими инфекциями, вызванными гноеродной микрофлорой (прежде всего, стафилококками и кишечными бактериями). Наиболее часто при этом поражаются кожа, лёгкие и слизистые оболочки полости рта и кишечника.

Наследственные нейтропении

Среди наследственных нейтропений различают фатальный агранулоцитоз Костмана, циклическую и постоянную нейтропении. Под нейтропенией понимают уменьшение содержания нейтрофильных гранулоцитов в периферической крови менее 1500 клеток в мкл. Однако эта цифра, приемлемая для популяции в целом, тем не менее является условной, поскольку некоторые люди отличаются низким уровнем нейтрофилов без каких-либо патологических изменений в организме (это говорит о том, что обычно нейтрофильных гранулоцитов вырабатывается больше, чем требуется для эффективной антибактериальной защиты).

Агранулоцитоз Костмана

Агранулоцитоз Ко́стмана — тяжёлое заболевание, при котором миелоидная ткань не способна к продукции гранулоцитов, прежде всего нейтрофильных. Поскольку нейтрофильные гранулоциты являются центральным звеном антибактериальной защиты организма, при болезни Костмана возникающие бактериальные инфекции протекают тяжело и завершаются летальным исходом уже в первые месяцы жизни ребёнка.

Циклическая нейтропения

Циклическая нейтропения — наследственное заболевание человека и серой шотландской овчарки, проявляющееся в циклических изменениях интенсивности гемопоэза. При этом выявляются периодические колебания уровня для всех форменных элементов крови, в том числе и для нейтрофильных гранулоцитов. Более того, для нейтрофилов с их долгим сроком созревания и коротким временем жизни характерны наиболее очевидные отклонения в виде 21-дневных подъёмов и снижений. В цикле моноцитов обратные взаимоотношения — количество этих клеток достигает пика во время снижения числа нейтрофилов. Увеличение и уменьшение концентрации эритроцитов и тромбоцитов едва заметны в связи со значительно большей продолжительностью их жизни.

Хроническая ациклическая нейтропения

Наследственная хроническая ациклическая нейтропения проявляется сразу после рождения, т.е. является врождённой. Она наследуется в ряде случаев как аутосомно-доминантный признак, в других — как аутосомно-рецессивный. Может сопровождаться моноцитозом и эозинофилией (отдельно или в сочетании). От наследственных вариантов хронической ациклической нейтропении следует отличать приобретённые варианты, в частности аутоиммунную нейтропению (как проявление аутоиммунного агранулоцитоза или при других аутоиммунных болезнях), при циррозе печени вследствие гиперспленизма и транзиторную неонатальную нейтропению, развивающуюся при иммунной реакции матери на нейтрофильные гранулоциты плода. В некоторых случаях на фоне нейтропении возникают миелоидная лейкемия или апластическая анемия.

Дефекты хемотаксиса, фагоцитоза и бактерицидной активности

Ряд наследственных заболеваний характеризуются нарушением хемотаксиса, фагоцитоза и бактерицидной активности нейтрофильных гранулоцитов и макрофагов. Эти дефекты лежат в основе хронической гранулематозной болезни детей, синдрома Миллера и ряда других заболеваний.

Хроническая гранулематозная болезнь детей

Хроническая гранулематозная болезнь детей — наследственная недостаточность бактерицидной функции фагоцитов. Миграционная активность клеток и способность к фагоцитозу, как правило, не нарушены. Заболевание описано в 1957 г. Поглощённые клетками микроорганизмы не разрушаются в фаголизосомах, остаются жизнеспособными и активно размножаются (эндоцитобиоз). Дефект бактерицидной функции макрофагов и нейтрофилов обусловлен недостаточностью ферментов синтеза активных метаболитов кислорода, без участия которых фагоцит не способен разрушить микробную клетку. По той же причине (отсутствие или низкая концентрация кислородных метаболитов) формирующийся в повреждённой ткани гнойный экссудат не обладает литическими свойствами, поэтому для хронической гранулематозной болезни детей не характерно разлитое гнойное воспаление (флегмона), а возникают абсцессы, чаще множественные микроабсцессы (пустулы и апостемы). В тканевых срезах, окрашенных гематоксилином и эозином, в цитоплазме макрофагов выявляется множество гранул золотистого пигмента (цероида). Пигментированные гистиоциты помогают поставить диагноз.

Синдром «ленивых лейкоцитов» Миллера

Синдром «ленивых лейкоцитов» Миллера — совокупность наследственных дефектов функции нейтрофильных гранулоцитов:

Синдром «ленивых лейкоцитов» в сочетании с врождённой недостаточностью экзокринной функции поджелудочной железы называется болезнью Шва́хмана (Шве́кмана), с полным альбинизмом — болезнью Чедьяка—Хигаси (при этом заболевании в цитоплазме нейтрофилов, макрофагов, моноцитов и лимфоцитов обнаруживаются гигантские азурофильные гранулы, а в меланоцитах происходит патологическая агрегация меланосом, лежащая в основе альбинизма).

Дефекты фагоцитарных энзимов и цитоскелета

Кроме того, описаны наследственные дефекты ферментов фагоцитов и селективные нарушения в функционировании элементов цитоскелета:

Первичная недостаточность миелопероксидазы нейтрофильных гранулоцитов и моноцитов/макрофагов наследуется по аутосомно-рецессивному типу. При этом не происходит синтеза из пероксида водорода других активных метаболитов кислорода (прежде всего гидроксильного радикала) и галоид-содержащих соединений. Эозинофильные гранулоциты не страдают. Клинические проявления болезни соответствуют хронической гранулематозной болезни детей, но протекают значительно менее тяжело, т.к. фагоциты не теряют способность образовывать пероксид водорода. Кроме того, известны наследственные дефекты НАДН-оксидазы, глютатион-пероксидазы, глюкозо-6-фосфат-дегидрогеназы нейтрофильных гранулоцитов.

Первичный дефект полимеризации актина в нейтрофильных гранулоцитах характеризуется утратой ими способности к локомоции и фагоцитозу вследствие блокады процесса полимеризации актина, необходимого для образования псевдоподий и фагосом.

Наследственный дефект образования тафцина проявляется хроническими неспецифическими воспалительными заболеваниями лёгких и лимфоузлов. Синдром наследуется по аутосомно-доминантному типу. Тафцин — тетрапептид (тир—лиз—про—арг), высвобождающийся из молекулы IgG под воздействием специфических протеаз фагоцитов; он усиливает фагоцитарную активность нейтрофильных гранулоцитов.

Первичные дефициты белков комплемента

Недостаточность белков комплемента проявляется по-разному в зависимости от того, какой (или какие) белки отсутствуют.

Выделяют три группы заболеваний, связанных с первичным дефицитом комплемента:

  1. Комплемент-зависимые иммунодефицитные синдромы
  2. Комплемент-ассоциированные аутоиммунные болезни
  3. Наследственный ангионевротический отёк Квинке—Ослера.

Комплемент-зависимые иммунодефицитные синдромы

Комплемент-зависимые иммунодефицитные синдромы — заболевания, сопровождающиеся недостаточностью антибактериальной защиты организма. Они проявляются частыми инфекционными процессами в различных органах и тканях. Поскольку белки комплемента при активации играют роль хемоаттрактантов и опсонинов, обеспечивая эффективную функцию фагоцитирующих клеток, то при дефиците компонентов комплемента формируется вторичная недостаточность функции макрофагов и нейтрофильных гранулоцитов. Особенно часто инфекционные процессы при этом вызваны стрептококками, в частности пневмококками, и Haemophilus influenzae. В эту группу включают недостаточность С3b-инактиватора, белков С3, С6 и С8.

Недостаточность С3b-инактиватора. С3b-инактиватор играет роль ингибитора альтернативного пути активации комплемента. При его отсутствии происходит быстрое потребление С3-компонента (вторичный дефицит С3), который в нормальных условиях принимает активное участие в антибактериальной защите организма. Белка С3 у больных в плазме примерно 20% от нормы. Однако на 75% он представлен С3b-фрагментом. Уровень нативного С3 составляет всего 5% от нормы. Скорость расщепления С3 у больных повышена почти в 5 раз. Показано, что через 2 часа после инъекции нативного С3 расщеплению подвергается 40% введённых молекул. Помимо вторичного дефицита С3 формируется вторичная недостаточность белка С5, однако она менее выражена (примерно 40% от нормального уровня). Заметно снижена концентрация фактора В — 5% от нормы (расщепление фактора В происходит под влиянием фактора D). Уровень пропердина снижен незначительно. Больные при этом заболевании страдают различными бактериальными инфекциями.

Недостаточность С3. Недостаточность С3-компонента комплемента также проявляется различными бактериозами. В основе заболевания, в отличие от недостаточности С3b-инактиватора, лежит первичный дефицит С3-белка.

Комплемент-ассоциированные аутоиммунные болезни

Недостаточность белков комплемента провоцирует возникновение аутоиммунных заболеваний, прежде всего (1) красной волчанки, (2) так называемого волчаночно-подобного синдрома и (3) ревматоидного артрита. Часто поражаются почки по типу гломерулонефрита. У больных также описаны пурпура Шёнлейна—Геноха и полимиозит. К этим заболеваниям относятся недостаточность белков С1, С2, С4 и С5. Гены этих белков сцеплены с генами иммунного ответа (генами МНС), поэтому дефекты их, как правило, обоюдны.

Недостаточность С2. Недостаточность С2 является самым частым вариантом первичного дефицита белков комплемента. С2 синтезируют фиксированные и блуждающие макрофаги, фагоцитарная функция которых при этом не нарушена.

Наследственный ангионевротический отёк Квинке—Ослера

К третьей группе состояний, связанных с первичной недостаточностью комплемента, относится наследственный ангионевротический отёк Кви́нке—О́слера, в основе которого лежит недостаточность С1-ингибитора. У отдельных больных при этом возникают аутоиммунные процессы, прежде всего красная волчанка.

См. также

Литература

dic.academic.ru

Лечение Нейтропении наследственные

Нейтропении наследственные — это группа редких наследственных заболеваний с почти полным отсутствием в крови нейтрофилов, обнаруживаемым постоянно (постоянные нейтропении) или через равные промежутки времени (периодические нейтропении).

Наследственные и врожденные нейтропении представляют собой чрезвычайно гетерогенную (разнородную) по механизму развития и клинической картине группу заболеваний. Ввиду относительной редкости многие стороны механизма развития, клиники, диагностики и терапии этих заболеваний изучены плохо.

До настоящего времени не выяснены взаимоотношения некоторых наследственных нейтропении, описываемых под различными названиями.

Этиология, патогенез, клиника

Наследственные нейтропении

Болезнь Костманна. Механизм развития данной формы нейтропении до настоящего времени окончательно не выяснен. По всей вероятности, основным механизмом нейтропении является уменьшение продукции нейтрофилов в костном мозге в результате дефекта созревйния клеток-предшественников.

Наследственная нейтропения аутосомно-доминантного типа характеризуется уменьшением продукции нейтрофилов в костном мозге в сочетании с перераспределением нейтрофилов внутри сосудистого русла.

Причиной семейной доброкачественной нейтропении, очевидно, является нарушение созревания гранулоцитарных предшественников. Увеличение клеток-предшественников и нарушение созревания гранулоцитов сближает больных с семейной доброкачественной нейтропенией и больных с синдромом Костманна.

Врожденная нейтропения характеризуется стойкой гранулоцитопенией при нормальных клеточных взаимоотношениях в миелограмме и встречается у йеменских евреев. Развитие гранулоцитопении может быть связано с нарушением поступления нейтрофилов в кровь. Поскольку заболевание протекает доброкачественно и не сопровождается снижением устойчивости к инфекции, больные не нуждаются в специальной терапии.

Нарушение выхода гранулоцитов из костного мозга в кровь при синдроме «ленивых лейкоцитов» является ведущим механизмом развития нейтропении. Синдром относится к группе врожденных доброкачественно протекающих нейтропении, проявляется уменьшением количества зрелых нейтрофилов в крови, сочетающимся с увеличением их количества в костном мозге.

Высказывается предположение, что при синдроме «ленивых лейкоцитов» имеется дефект клеточной мембраны, нормальное состояние которой необходимо для любого типа движения. Дефект клеточной мембраны нейтрофилов костного мозга у больных с синдромом «ленивых лейкоцитов» проявляется в замедлении поступления их в очаги воспаления (тест «кожного окна»).

Периодический (циклический) агранулоцитоз (циклическая нейтропения) — одна из редких и необычных форм нейтропении. Яркой особенностью заболевания является четкая цикличность течения. Рецидивы заболевания отмечаются обычно через 3 недели и выражаются в типичных для агранулоцитоза клинико-гематологических проявлениях.

Причины, приводящие к развитию заболевания, неясны. Чаще всего циклический агранулоцитоз начинается в раннем детском возрасте. Однако у некоторых больных он проявляется впервые в пожилом возрасте. Циклический агранулоцитоз одинаково часто встречается у мужчин и женщин.

Хотя наследственный характер заболевания не доказан, единичные наблюдения подтверждают эту возможность.

До настоящего времени не выяснен вопрос о том, является ли циклическая нейтропения у детей и лиц пожилого возраста одинаковым по механизму развития заболеванием, но подобное предложение представляется весьма вероятным. Состав крови и миелограмма существенно не отличаются от нормы. Изменения кроветворения предшествуют появлениям гранулоцитопении. Они заключаются в постепенном уменьшении в костном мозге количества зрелых нейтрофилов.

Многочисленные исследования, выполненные в последние годы, свидетельствуют о том, что цикличность колебаний количества лейкоцитов в крови свойственна не только больным с циклическим агранулоцитозом. Умеренные колебания могут выявляться и у здоровых лиц. Четкие циклические колебания числа лейкоцитов иногда выявляются у больных хроническим миелолейкозом после химиотерапии. Механизм развития циклической нейтропении до настоящего времени окончательно не выяснен.

В плане механизма развития циклической нейтропении у человека рассматриваются три возможных механизма: «внутренний» дефект стволовых гемопоэтических (кроветворных) клеток, нарушение гуморальной регуляции гемопоэза и нарушение коротко-дистанционных регуляторов кроветворения.

Одной из клинических особенностей заболеваний является постепенное смягчение клинических проявлений с возрастом.

При нейтропениях, обусловленных дефицитом гуморальных плазменных факторов, в костном мозге больных наблюдается резкое уменьшение количества зрелых гранулоцитов, а исследование клеточного состава костного мозга выявляет торможение созревания на уровне миелоцитов.

При культивировании костного мозга больных in vitro (в стекле) с плазмой нормальных доноров выявлена нормализация созревания гранулоцитов, в то время как в культурах, содержащих плазму больных, дефект созревания сохранялся. Введение нормальной плазмы больным с этим типом нейтропении приводит к нормализации гематологических показателей. У всех больных введение нормальной сыворотки in vivo (в живом организме) вызывало увеличение количества нейтрофилов.

Таким образом, доказано существование наследственных нейтропении, обусловленных дефицитом в организме гуморальных факторов, необходимых для нормального роста и созревания гранулоцитарных элементов. Истинная частота данной формы нейтропении неизвестна.

Синдром Швахмана проявляется сочетанием нейтропении и кистозным фиброзом поджелудочной железы с нарушениями ее экзокринной (внешнесекреторной) функции и диареей. У многих детей наблюдаются отставание в физическом развитии, нарушение развития эпифизов (расширенный конец трубчатой кости). Значительно реже отмечается умственное недоразвитие. Нередко заболевание носит семейный характер.

Нейтропения обычно выявляется в раннем детстве. При значительном уменьшении количества нейтрофилов резко снижается устойчивость к инфекции.

Причины развития нейтропении не выяснены. Единичные сообщения о важной роли иммунологических нарушений не получили подтверждения. По-видимому, ее развитие связано с нарушениями продукции нейтрофилов, конкретные механизмы которых не выяснены.

Развитие нейтропении не может быть объяснено нарушениями всасывания веществ, необходимых для нормального функционирования гранулоцитопоэза, из-за хронического дефицита панкреатических ферментов, поскольку для лиц с удаленной поджелудочной железой не характерна нейтропения.

Семейный характер заболевания, сочетание у ряда больных нейтропении с анемией и тромбоцитопенией позволяют считать, что в основе нейтропении лежат нарушения родоначальных клеток. Однако характер и причина этих нарушений нуждаются в уточнении.

Типичной для больных с синдромом Чедиака—Хигаши является наклонность к развитию тяжелых гнойных осложнений, обусловленная угнетением фагоцитарной функции нейтрофилов. У большинства больных с этим синдромом отмечается наличие значительной гранулоцитопении.

Механизм развития лейкопении при этом синдроме не выяснен.

Для синдрома Цинссера—Коула—Энгмена (врожденный дискератоз) характерна дискератотическая дистрофия кожи и слизистых оболочек. Кроме того, для этой патологии характерны дистрофия ногтей, гипотрихоз (недостаточное развитие) ресниц, слезотечение и закупорка слезных протоков, поражение эндокринных желез.

Интерес гематологов к врожденному дискератозу объясняется тем, что наряду с поражением кожи и слизистых у некоторых больных имеются различные изменения в системе крови. Это могут быть гипоплазия с панцитопенией, изолированная анемия, тромбоцитопения или нейтропения. Изменения в системе крови и наличие многочисленных врожденных поражений других органов, особенно кожных покровов и слизистых, делают синдром Цинссера—Коула— Энгмена очень похожим на врожденную анемию Фанкони.

Некоторые авторы считают неоправданным разграничение этих двух заболеваний и предлагают называть их синдромом Фанкони—Цинссера. Однако клиническая картина этих заболеваний имеет ряд существенных отличий, основным из которых является время появления гематологических нарушений. Если при анемии Фанкони цитопенический синдром проявляется в раннем детском возрасте (первая декада жизни), то при синдроме Цинссера—Коула—Энгмена изменения со стороны системы крови появляются во 2—3-й декаде жизни.

Механизм развития цитопении при врожденном дискератозе совершенно не изучен. Возможно, затрагиваются иммунные механизмы цитопении.

Нейтропении при первичных иммунодефицитных состояниях

Иммунные реакции организма осуществляются при взаимодействии различных клеточных популяций. Кроме того, в иммунных реакциях большую роль играют гранулоциты.

Иммунодефицитные состояния можно подразделить на первичные и вторичные. Первичные Иммунодефицитные состояния обусловлены генетическим дефектом иммунокомпетентных клеток.

Вторичные иммунодефицитные состояния наблюдаются при многих инфекционных, раковых, гематологических и других заболеваниях.

Практически при любом из иммунодефицитных состояний может наблюдаться нейтропения. В отношении механизма развития нейтропении при иммунодефицитных состояниях может быть высказано несколько предположений. Если исходить из правильности унитарной теории кроветворения, то в основе сочетания иммунодефицитных состояний и, нейтропении может лежать патология стволовой клетки. Кроме того, снижение продукции нейтрофилов при иммунодефицитных состояниях может быть обусловлено угнетением или выпадением способности лимфоцитов стимулировать гранулоцитопоэз. Лимфоциты больных с иммунодефицитным состоянием подавляют образование эритроцитов. Нейтропении могут опосредоваться через влияние лимфоцитов на миграцию гранулоцитарных клеток-предшественников.

Основные группы первичных иммунодефицитных состояний представлены следующими патологическими процессами.

Типичным представителем иммунодефицитных состояний является огоммаглобулинемия Брутона, обусловленная наследственностью. Для больных характерны снижение количества иммуноглобулинов (антител) всех классов и стойкая нейтропения в периферической крови, сочетающаяся с морфологической картиной «торможения созревания» в костном мозге.

Описана семейная нейтропения, сочетающаяся с гипогаммаглобулинемией. Особенностью этой нейтропении является то, что она протекает при большом количестве созревающих и зрелых нейтрофилов в костном мозге, что приближает ее к синдрому «ленивых лейкоцитов».

К иммунодефицитным состояниям также относятся синдром III и IV фарингеальных карманов (синдром Ди Джорджа) и синдром II и III фарингеальных карманов. Эти синдромы характеризуются тяжелыми нарушениями клеточного иммунитета и нормальным функционированием гуморального иммунитета. Для больных с этими синдромами характерна патология эндокринных желез и аорты. У многих больных имеется нейтропения, механизм развития которой совершенно не изучен. Больные, как правило, погибают от вирусных пневмоний.

Нейтропения новорожденных иммунного генеза проявляется значительной гранулоцитопенией, выявляемой уже при рождении ребенка, и повышенной чувствительностью к инфекционным осложнениям. В основе заболевания лежит наличие антител в организме ребенка, направленных против нейтрофилов. Полагают, что их выработка связана с антигенной несовместимостью гранулоцитов матери и плода. Патогенез заболевания близок к механизму развития гемолитической анемии новорожденных и связан с выработкой антинейтрофильных антител организмом матери. Эти антитела проходят через плацентарный барьер.

Менее вероятным является предположение о проникновении через плаценту иммуноцитов матери с последующей выработкой ими антител уже в организме плода, хотя возможность перемещения материнских клеток в плод через плаценту в настоящее время доказана.

Хотя гранулоцитопения выявляется у детей уже при рождении, заболевание не может быть отнесено к группе врожденных. У большинства новорожденных состав крови восстанавливается через 5—7 недель после рождения. Ближайший и отдаленный прогноз благоприятный.

Клиническая картина заболевания характеризуется склонностью к инфекциям (как правило, стафилококковым), тяжелой альвеолярной пиореей с детства (обнажение шейки зубов, их расшатывание и выпадение). При периодической форме болезни лихорадка и инфекции строго периодичны и соответствуют дням нейтропении. В крови почти полностью отсутствуют нейтрофилы, повышено число эозинофилов и моноцитов. При периодической форме эти изменения продолжаются несколько дней, возникая через строго определенные отрезки времени.

Нейтропении наследственные. Лечение

Симптоматическая терапия. Глкжокортикоиды назначают при наследственной нейтропении Костманна, наследственной нейтропении аутосомно-доминантного типа, циклической нейтропении, синдроме Чедиака—Хигаши.

Представляется целесообразным назначение препаратов, улучшающих созревание нейтрофилов (андрогены, литий). При нейтропении, обусловленной дефицитом гуморальных плазменных факторов, патогенетическая терапия заключается во введении нормальной плазмы. При синдроме Швахмана в период резкой гранулоцитопении показано переливание лейкоцитарной взвеси.

В последние годы используют хирургические методы лечения: спленэктомия и пересадка костного мозга. Ликвидация инфекций позволяет сохранить жизнь больных детей.

neurodoctor.ru


Смотрите также