Билирубин конъюгированный и неконъюгированный


Патофизиология печени желтуха

Желтуха (iсterus) – синдром, характеризующийся желтушным окрашиванием кожных покровов и видимых слизистых оболочек в различные оттенки желтого цвета вследствие нарушения обмена билирубина.

Для рассмотрения причин и механизмов появления желтухи необходимо представлять метаболизм билирубина в физиологических условиях (рис.). Билирубин – это важнейший продукт деградации гемоглобина и других гемопротеинов (миоглобина, каталазы, пероксидазы, цитохромов, NO-синтазы и др.). При разрушении этих гемопротеинов от них отщепляется гем, и белковая часть молекулы катаболизируется. В макрофагах печени и селезенки под влиянием гемоксигеназы гем распадается до двух конечных продуктов, образующихся в эквимолярных концентрациях: биливердина и окиси углерода СО. Биливердин восстанавливается биливердинредуктазой до билирубина. Этот билирубин связывается с альбумином и транспортируется в гепатоциты. Билирубин, связанный с альбумином, называется непрямым, так как он вступает в непрямую реакцию Ван-ден-Берга с диазореактивом Эрлиха, и несвязанным (неконъюгированным) или свободным, поскольку этот билирубин еще не связан с остатками глюкуроновой кислоты. Из цитоплазмы гепатоцитов неконъюгированный билирубин с помощью транспортного белка лигандина доставляется в эндоплазматический ретикулум. Здесь билирубин связывается с остатками глюкуроновой кислоты при участии ферментов уридинмонофосфатглюкуронизилтрансферазы (УМФ-ГТ) и уридиндифосфатглюкуронизилтрансферазы (УДФ-ГТ) и превращается в конъюгированный билирубин. Этот конъюгированный билирубин называют также прямым, поскольку он не связан с альбумином и вступает в прямую реакцию Ван-ден-Берга. Из гепатоцитов конъюгированный билирубин посредством АТФ-зависимого переноса белком МRР 2 (Multidrug Resistance Protein – белок множественной лекарственной устойчивости) выводится в желчные капилляры. Затем конъюгированный билирубин с желчью попадает в 12-перстную кишку и далее продвигается по тонкому кишечнику. Часть этого билирубина всасывается по мезентериальным венам, попадает в печень и расщепляется гепатоцитами до дипирролов. Большая же часть билирубина восстанавливается микрофлорой кишечника до мезобилиногена, и далее - до стеркобилиногена. Некоторое количество стеркобилиногена всасывается в кровь и по геморроидальным венам поступает в мочевой пузырь, откуда выделяется с мочой (его иногда называют уробилином). По мере продвижения мезобилиногена к дистальным отделам тонкого кишечника он восстанавливается до стеркобилиногена, который, далее при окислении до стеркобилина придает стулу характерную окраску.

Условные обозначения: УМФ-ГТ - уридинмонофосфатглюкуронизилтрансфераза; УДФ-Г – уридиндифосфатглюкуронизилтрансфераза; ЭПР – эндоплазматический ретикулум; MRP - Multidrug Resistance Protein

Таблица

Важнейшие физико-химические свойства неконъюгированного и конъюгированного билирубина

Характеристика

Билирубин

Неконъюгированный

Конъюгированный

Связывание с альбумином

+

-

Реакция Ван-ден-Берга

непрямая

прямая

Конъюгация с глюкуроновой кислотой

-

+

Растворимость в воде

-

+

Растворимость в липидах

+

-

Концентрация в сыворотке крови (билирубин общий -

2-20,5 мкмоль/л или 0,2-1,2 мг/дл)

< 12 микромоль/л

(0,2-1,2 мг/дл)

< 7 микромоль/л

(0,1-0,4 мг/дл)

Классификация желтухи

I. Желтуха может быть физиологической и патологической. Физиологическая желтуха новорожденных наблюдается практически у всех здоровых доношенных детей в течение первой недели их жизни. Более интенсивное окрашивание кожных покровов в желтоватый цвет отмечается у недоношенных новорожденных. Возникновение физиологической желтухи у новорожденных объясняется тем, что у них продолжительность жизни эритроцитов несколько короче, чем у взрослых, а способность гепатоцитов к конъюгации билирубина снижена. Поэтому в крови у новорожденных несколько повышается содержание неконъюгированного билирубина.

Патологическая желтуха наблюдается в следующих случаях: (1) если имеет место выраженное разрушение гемопротеинов, и неконъюгированный билирубин не успевает связываться с остатками глюкуроновой кислоты; (2) если в силу различных причин снижена активность глюкуронилтрансфераз; (3) если страдает транспорт конъюгированного билирубина из гепатоцитов в желчные капилляры; (4) если нарушается целостность желчных капилляров; (5) если имеется сочетание нескольких причин.

II. В зависимости от того, концентрация какого вида билирубина в крови увеличена, выделяют желтуху с неконъюгированной гипербилирубинемией и желтуху с конъюгированной гипербилирубинемией. Эта классификация удобна, так как позволяет врачу на основании биохимического анализа крови установить тип гипербилирубинемии.

III. В зависимости от преобладающего механизма нарушения метаболизма билирубина и “уровня” локализации этого нарушения, различают следующие виды желтухи:

Рассмотрим подробнее некоторые виды желтух.

Желтуха с преимущественно неконъюгированной гипербилирубинемией встречается при следующих формах патологии:

Механизм возникновения неконъюгированной гипербилирубинемии в этих случаях: нарушение конъюгация билирубина с глюкуроновой кислотой. Особенности нарушений в организме при неконъюгированной гипербилирубинемии объясняются свойством неконъюгированного билирубина хорошо растворяться в липидах. Поэтому при неконъюгированной гипербилирубинемии в первую очередь отмечается токсическое поражение центральной нервной системы. Высокие концентрации неконъюгированного билирубина подавляют активность митохондриальных ферментов нейронов ЦНС; ингибируют процессы синтеза ДНК и вызывают повреждение ее структуры, а также нарушают синтез и фосфорилирование белков в этих клетках. Кроме того, непрямой билирубин в высоких концентрациях замедляет захват тирозина, участвующего в процессах передачи нервных импульсов, и нарушает функционирование NMDA-рецепторов (рецепторов для N-метил-D-аспартата). По этой причине при неконъюгированной гипербилирубинемии страдают процессы возбуждения нейронов и проведение нервных импульсов. Кроме того, билирубин изменяет характер транспорта воды и электролитов в почечных канальцах, способствуя тем самым развитию гипрегидратации и формированию отека мозга. Уже доказано, что высокие концентрации неконъюгированного билирубина нарушают метаболизм глюкозы в нейронах ЦНС. Все вышеперечисленные механизмы лежат в основе патогенеза “билирубиновой” энцефалопатии. Наиболее чувствительны к повреждению в условиях неконъюгированной гипербилирубинемии нейроны, находящиеся в стадии дифференцировки. Это объясняет высокую опасность поражения билирубином нейронов ЦНС у новорожденных. Отложение билирубина в базальных ганглиях ЦНС у таких детей называется керниктерус. Его проявлениями являются: заторможенность ребенка, гипотония мышц, ступор, которые сменяются лихорадкой, судорогами и увеличением мышечного тонуса. У таких новорожденных может развиться отек мозга. Далее, если адекватная терапия не проводилась, у ребенка развивается хроническая форма керниктеруса, характеризующаяся снижением тонуса мышц, экстрапирамидными расстройствами, задержкой физического и психического развития. У детей с неонатальной неконъюгированной гипербилирубинемией, особенно у мальчиков, в последующем IQ значительно ниже, чем в популяции здоровых детей.

Следует отметить ряд факторов, увеличивающих потенциальную токсичность билирубина: (1) гипоальбуминемия. При этом увеличивается количество свободного билирубина, способного проникать через гематоэнцефалический барьер; (2) нарушение целостности гематоэнцефалического барьера. Оно имеет место при различных инфекционных заболеваниях, ацидозе, гипероксической гипоксии, сепсисе, а также при увеличении осмолярности плазмы крови.

Частота встречаемости синдрома Жильбера в общей популяции составляет от 5 до 10%. При этом имеется наследственно-обусловленное (тип наследования – аутосомно-доминантный) снижение активности УДФ-глюкуронилтрансферазы. Помимо этого дефекта, может нарушаться захват неконъюгированного билирубина гепатоцитами. Генетической основой этого расстройства является полиморфизм гена UG1ТА, кодирующего образование УДФ-ГТ. Уже установлено, что наличие определенных аминокислотных последовательностей в составе белковой молекулы УДФ-ГТ, например, Gly 71 Arg, ассоциируется с высоким риском появления неконъюгированной гипербилирубинемии. Синдром Жильбера может протекать бессимптомно, а гипербилирубинемия и желтуха могут проявляться на фоне приема некоторых лекарственных препаратов или инфекционных заболеваний.

Синдром Криглера-Найяра характеризуется нарушением конъюгации билирубина вследствие наследственно-обусловленного снижения активности УДФ-глюкуронилтрансферазы. Тип наследования - аутосомно-рецессивный. Различают 2 разновидности этого синдрома. При синдроме Криглера-Найяра I типа этот фермент практически полностью отсутствует, поэтому клинические проявления билирубиновой энцефалопатии у новорожденных выражены достаточно сильно. Такие дети могут погибнуть в первые дни после рождения, а продолжительность их жизни обычно не превышает 15 месяцев. При синдроме Криглера-Найяра I типа назначение фенобарбитала неэффективно, так как он не способен стимулировать активность УДФ-глюкуронилтрансферазы.

Для синдрома Криглера-Найяра II типа свойственно умеренное снижение активности УДФ-глюкуронилтрансферазы, и билирубиновая энцефалопатия у таких новорожденных развивается редко. Выраженность желтухи существенным образом уменьшается под действием низких доз фенобарбитала, которые активируют УДФ-глюкуронилтрансферазу.

Желтуха с преимущественно конъюгированной гипербилирубинемией встречается при:

1. Нарушениях экскреции желчи в желчные капилляры вследствие:

2. Повреждении внутрипеченочных желчных протоков. Это наблюдается при:

3. Обструкции внепеченочных желчевыводящих путей вследствие:

Рассмотрим эти причины боле подробно.

Гепатоцеллюлярные заболевания печени (гепатиты, циррозы, острая дистрофия печени) проводят к конъюгированной гипербилирубинемии потому, что при этих заболеваниях из-за повреждения архитектоники гепатоцитов нарушается экскреция конъюгированного билирубина в желчные капилляры. Однако следует отметить, что при гепатоцеллюлярных заболеваниях в крови может увеличиваться содержание непрямого билирубина вследствие нарушения его конъюгации с глюкуроновой кислотой.

Синдром Дабина-Джонсона (хроническая идиопатическая желтуха) характеризуется нарушением выведения конъюгированного билирубина, а также некоторых метаболитов лекарственных препаратов из гепатоцитов в желчные капилляры. Эта форма патологии наследуется по аутосомно-рецессивному типу. В основе патогенеза этого синдрома лежит инактивирующая мутация гена MRP 2, который кодирует образование соответствующего белка. Этот белок в физиологических условиях ответственен за АТФ-зависимый перенос конъюгированного билирубина в желчные капилляры. Синдром Дабина-Джонсона часто может протекать бессимптомно, однако при этой форме обнаруживаются макро- и микроскопические признаки поражения печени. Внешне печень имеет темно-коричневую окраску из-за отложения в гепатоцитах и Купферовских клетках пока не идентифицированного пигмента темно-коричневого цвета.

Синдром Ротора (семейная конъюгированная гипербилирубинемия) наследуется по аутосомно-рецессивному типу и характеризуется, как и синдром Дабина-Джонсона, нарушением транспорта конъюгированного билирубина из гепатоцитов в желчные капилляры. Однако, в отличие от синдрома Дабина-Джонсона, пигментная дистрофия печени при нем не развивается.

Наследственно-обусловленные заболевания, характеризующиеся внутрипеченочным холестазом

Болезнь Байлера характеризуется прогрессирующим внутрипеченочным холестазом, диареей и недостаточностью экзокринной функции поджелудочной железы, а также быстрым развитием печеночной недостаточности. Клинические проявления этого заболевания сходны с проявлениями прогрессирующего семейного внутрипеченочного холестаза. Эти формы патологии, а также злокачественный рецидивирующий внутрипеченочный холестаз обусловлены мутацией гена FIC1 (Familial Intrahepatic Cholestаsis). Предполагается также, что наследственно-обусловленные заболевания с признаками внутрипеченочного холестаза являются результатом мутаций других генов, например гена, кодирующего образование белка, переносящего соли желчных кислот и билирубин в желчные капилляры, а также гена, кодирующего синтез белка-переносчика фосфолипидов через стенку желчных капилляров.

При внутрипеченочном, а особенно внепеченочном холестазе развивается холестатический синдром. Для него характерны следующие признаки:

  1. Желтуха. Механизм конъюгированной гипербилирубинемии при внепеченочном холестазе: обтурация внепеченочных желчевыводящих протоков  повышение давления внутри желчевыводящих протоков  увеличение проницаемости их стенок или разрыв желчевыводящих протоков  конъюгированная гипербилирубинемия (желтуха), холемия.

  2. Кожный зуд. Он возникает в результате раздражения нервных окончаний попадающими в кровь желчными кислотами.

  3. Мальабсорбция и стеаторея. Они вызваны нарушением эмульгирования жирных кислот в тонком кишечнике из-за снижения выделения в него желчи. При этом могут наблюдаться признаки дефицита жирорастворимых витаминов - А, Д, Е, К.

Нарушения липидного обмена, гиперхолестеринемия. Эти расстройства обусловлены повреждением гепатоцитов в результате длительного холестаза.

  1. Проявления геморрагического диатеза. Механизмы: (а) холемия способствует нарушению целостности сосудистой стенки; (б) в условиях дефицита витамина К нарушается синтез II, VII, IX и X факторов свертывания крови; (в) желчные кислоты при попадании в кровь способствуют нарушению функций тромбоцитов и уменьшению продолжительности их жизни; (г) при ДВС-синдроме, во многом обусловленном активацией XII фактора свертывания крови желчными кислотами, развивается коагулопатия потребления.

  1. Нарушения функций сердечно-сосудистой системы - артериальная гипотензия из-за снижения сосудистого тонуса и брадикардия. Последняя обусловлена замедлением образования импульсов в синусовом узле под действием желчных кислот.

  2. Нервно-психические расстройства. Вначале отмечаются быстрая утомляемость, раздражительность, диссомнические расстройства (сонливость днем и бессонница ночью), которые сменяются вялостью, сонливостью, заторможенностью. Это связано с токсическим действием желчных кислот на активность нейронов ЦНС. Кроме того, замедляются процессы нервно-мышечной передачи, что приводит к уменьшению ответных реакций на действие внешних раздражителей.

  3. В условиях длительной холемии могут поражаться гепатоциты. Это приводит к усугублению нарушений функций печени.

  4. Повышение активности печеночных ферментов - щелочной фосфатазы, АлАТ и АсАТ в сыворотке крови вследствие повреждения гепатоцитов и/или нарушения их функций на фоне длительного холестаза.

После установления типа гипербилирубинемии необходимо выяснить ее причину. С этой целью следует проанализировать характер изменения содержания билирубина и продуктов его метаболизма в крови, моче и кале (табл.).

Таблица

studfiles.net

2.5.Распад гемоглобина. Прямой (конъюгированный) и непрямой (неконъюгированный) билирубин.

Гемоглобин, освобождающийся из эритроцитов, которые разрушаются через 120 дней, в крови соединяется с гаптоглобином –α2-глобулин и транспортируется в клетки РЭС, главным образом селезенки. Здесь Нb окисляется в метгемоглобин, а затем подвергается распаду. При этом гаптоглобин отщепляется и переходит в кровь.

Под действием гемоксигеназы происходит расщепление α-метинового мостика гема, соединяющего два соседних пиррольных кольца. Кольцевая структура гема разрывается и образуется вердоглобин. От вердоглобина отщепляется железо, которое связывается с белком – трансферином и доставляется с кровью в печень и глобин. Глобин гидролизуется катепсинами селезенки до аминокислот и в результате образуется биливердин – желчный пигмент зеленого цвета, который восстанавливается при участии биливердинредуктазы в билирубин – желчный пигмент красно-желтого цвета. Он является токсичным, неконъюгированным (не связанным с глюкуроновой кислотой), непрямым (так как не может давать прямую реакцию с диазореактивом), плохо растворим в воде и крови и поэтому, транспортируется в печень в комплексе с альбумином. Одна молекула альбумина свободно присоединяет 10-35 молекул билирубина. Вследствие прочной связи с белком, билирубин не экскретируется с мочой.

В печени под действием УДФ – глюкуронилтрансферазы билирубин взаимодействует с глюкуроновой кислотой (в составе УДФ-ГК) образуется билирубинглюкуронид – конъюгированный, прямой, нетоксичный и хорошо растворимый в воде.

Билирубинглюкурониды лишь в незначительных количествах могут диффундировать в кровеносные капилляры. Поэтому в плазме крови присутствуют две формы билирубина: неконъюгированный – 75% и конъюгированный – 25%,- которые вместе составляют общий билирубин. Концентрация общего билирубина в крови здорового человека - 3,5-19 мкмоль/л, у грудных детей – 3,4-14 мкмоль/л.

В составе желчи прямой билирубин секретируется в 12-перстную кишку, где под действием гидролаз бактерий происходит отщепление глюкуроновой кислоты.

В тонком кишечнике билирубин под действием бактерий превращается в мезобилиноген (уробилиноген). Часть мезобилиногена всасывается в кишечнике и по воротной вене поступает в печень, где полностью расщепляется до моно- и дипирролов.

Большая часть мезобилиногена из тонкой кишки поступает в толстый кишечник, где под действием анаэробных бактерий восстанавливается до стеркобилиногена, который, как и уробилиноген, бесцветен.

Основная часть стеркобилиногена, выделяемая с каловыми массами, окисляется на воздухе в стеркобилин – оранжево-желтый пигмент, определяющий цвет каловых масс. В сутки с калом выделяется до 250 мг стеркобилина. Небольшая часть стеркобилиногена всасывается в прямой кишке, через систему геморроидальных вен поступает в нижнюю полую вену и через почки выводится с мочой. Стеркобилиноген мочи окисляется в стеркобилин, частично определяя нормальный соломенно-желтый цвет мочи. В сутки с мочой выделяется 1-4 мг стеркобилина.

2.6. Клиническое значение определения содержания желчных пигментов крови, моче и кале в дифференциальной диагностике различных видов желтух (гемолитическая, желтуха новорожденных, обтурационная, паренхиматозная).

Под влиянием различных факторов в организме может нарушаться образование и выведение билирубина и продуктов его метаболизма. Повышение содержания билирубина в крови ведет к отложению его в тканях, в том числе в слизистых оболочках и коже, вызывая их окрашивание в желтый цвет – возникновению желтухи.

В дифференциальной диагностике желтух различной этиологии важное значение имеет определение содержания желчных пигментов в крови, моче и кале.

Различают несколько видов желтух.

Гемолитическая желтуха

Возникает в результате усиленного гемолиза эритроцитов. Причины возникновения:

серповидноклеточная анемия, талассемии, стимулирующие гемолиз, переливания несовместимых групп крови и т.д. В результате при распаде Нb образуется большое количество непрямого, токсичного билирубина, который в печени не успевает конъюгироваться. Неконъюгированный билирубин не выделяется с мочой, так как он нерастворим в воде.

Для гемолитической желтухи характерны:

Желтуха новорожденных

Желтуха новорожденных (гемолитическая желтуха) считается физиологической. Она возникает вследствии:

Это приводит к повышению в крови уровня неконъюгированного, токсичного билирубина.

Желтуха обычно проходит через 3-5 дней. У недоношенных детей - продолжается дольше. Длительное повышение неконъюгированного билирубина может быть опасным, вследствие токсического действия билирубина на развивающийся мозг (билирубиновая энцефалопатия). У взрослых клетки мозга малопроницаемы для билирубина и, как правило, осложнений при гипербилирубинемии не происходит.

Обтурационная желтуха

Возникает в результате нарушения оттока желчи в кишечник.

Причины: закупорка или сдавление общего печеночного протока камнем или опухолью головки поджелудочной железы, некоторые формы вирусного гепатита и др.

Обтурационная желтуха сопровождается высоким содержанием в крови конъюгированного билирубина, вследствие того, что желчь не поступает в кишечник и билирубин всасывается из печени в кровь. Так как конъюгированный билирубин – водорастворимое соединение, он в больших количествах выделяется с мочой. Из-за этого моча имеет цвет пива с ярко-желтой пеной. Одновременно и в кале, и в моче снижается содержание стеркобилина. Кал приобретает серовато-белый, глинистый цвет.

Паренхиматозная желтуха

Возникает вследствие повреждения паренхимы печени (инфекционный и токсический гепатиты, цирроз печени и т.д.).

Повреждение гепатоцитов снижает захват ими неконъюгированного билирубина из крови и интенсивность образования в них конъюгированного билирубина. Поэтому, не смотря на нормальный гемолиз, повышается (но не так выражено, как при гемолитической желтухе) содержание неконъюгированного, а также конъюгированного билирубина (застой желчи). В каловых массах и в моче снижается содержание стеркобилина. Кал слабо окрашен. В моче появляется уробилин и небольшое содержание конъюгированного билирубина.

ПРОВЕДЕНИЕ АНАЛИЗА:

В пробирку вносят 5 мл трансформирующего раствора, затем добавляют 1 каплю крови и тщательно перемешивают. Инкубируют при комнатной температуре (+18-+20) в течение 20 минут и затем фотометрируют при длине волны 540 (520-560) нм.

Концентрация гемоглобина в пробе крови вычисляют по формуле:

Е________

С= Ек*Ск*251, где:

С – концентрация гемоглобина, г/л.

Е – оптическая плотность пробы;

Ек – оптическая плотность в калибровочном растворе гемиглобинцианида;

Ск –концентрация гемиглобинцианид в калибровочном растворе, г/л.

251 –коэффициент разведения пробы крови

Оптическая плотность калибровочного раствора гемиглобинцианида Ек=0,54

Ск = 0,602 г/л

Норма гемоглобина у мужчин равна 130-160 г/л , у женщин – 120-145 г/л

studfiles.net

Патофизиология печени желтуха

Методическая разработка составлена

доц. кафедры патофизиологии Л.Е. Беляевой

Желтуха (iсterus) – синдром, характеризующийся желтушным окрашиванием кожных покровов и видимых слизистых оболочек в различные оттенки желтого цвета вследствие нарушения обмена билирубина.

Для рассмотрения причин и механизмов появления желтухи необходимо представлять метаболизм билирубина в физиологических условиях (рис.). Билирубин – это важнейший продукт деградации гемоглобина и других гемопротеинов (миоглобина, каталазы, пероксидазы, цитохромов, NO-синтазы и др.). При разрушении этих гемопротеинов от них отщепляется гем, и белковая часть молекулы катаболизируется. В макрофагах печени и селезенки под влиянием гемоксигеназы гем распадается до двух конечных продуктов, образующихся в эквимолярных концентрациях: биливердина и окиси углерода СО. Биливердин восстанавливается биливердинредуктазой до билирубина. Этот билирубин связывается с альбумином и транспортируется в гепатоциты. Билирубин, связанный с альбумином, называется непрямым, так как он вступает в непрямую реакцию Ван-ден-Берга с диазореактивом Эрлиха, и несвязанным (неконъюгированным) или свободным, поскольку этот билирубин еще не связан с остатками глюкуроновой кислоты. Из цитоплазмы гепатоцитов неконъюгированный билирубин с помощью транспортного белка лигандина доставляется в эндоплазматический ретикулум. Здесь билирубин связывается с остатками глюкуроновой кислоты при участии ферментов уридинмонофосфатглюкуронизилтрансферазы (УМФ-ГТ) и уридиндифосфатглюкуронизилтрансферазы (УДФ-ГТ) и превращается в конъюгированный билирубин. Этот конъюгированный билирубин называют также прямым, поскольку он не связан с альбумином и вступает в прямую реакцию Ван-ден-Берга. Из гепатоцитов конъюгированный билирубин посредством АТФ-зависимого переноса белком МRР 2 (Multidrug Resistance Protein – белок множественной лекарственной устойчивости) выводится в желчные капилляры. Затем конъюгированный билирубин с желчью попадает в 12-перстную кишку и далее продвигается по тонкому кишечнику. Часть этого билирубина всасывается по мезентериальным венам, попадает в печень и расщепляется гепатоцитами до дипирролов. Большая же часть билирубина восстанавливается микрофлорой кишечника до мезобилиногена, и далее - до стеркобилиногена. Некоторое количество стеркобилиногена всасывается в кровь и по геморроидальным венам поступает в мочевой пузырь, откуда выделяется с мочой (его иногда называют уробилином). По мере продвижения мезобилиногена к дистальным отделам тонкого кишечника он восстанавливается до стеркобилиногена, который, далее при окислении до стеркобилина придает стулу характерную окраску.

Условные обозначения: УМФ-ГТ - уридинмонофосфатглюкуронизилтрансфераза; УДФ-Г – уридиндифосфатглюкуронизилтрансфераза; ЭПР – эндоплазматический ретикулум; MRP - Multidrug Resistance Protein

Таблица

Важнейшие физико-химические свойства неконъюгированного и конъюгированного билирубина

Характеристика

Билирубин

Неконъюгированный

Конъюгированный

Связывание с альбумином

+

-

Реакция Ван-ден-Берга

непрямая

прямая

Конъюгация с глюкуроновой кислотой

-

+

Растворимость в воде

-

+

Растворимость в липидах

+

-

Концентрация в сыворотке крови (билирубин общий -

2-20,5 мкмоль/л или 0,2-1,2 мг/дл)

< 12 микромоль/л

(0,2-1,2 мг/дл)

< 7 микромоль/л

(0,1-0,4 мг/дл)

I. Желтуха может быть физиологической и патологической. Физиологическая желтуха новорожденных наблюдается практически у всех здоровых доношенных детей в течение первой недели их жизни. Более интенсивное окрашивание кожных покровов в желтоватый цвет отмечается у недоношенных новорожденных. Возникновение физиологической желтухи у новорожденных объясняется тем, что у них продолжительность жизни эритроцитов несколько короче, чем у взрослых, а способность гепатоцитов к конъюгации билирубина снижена. Поэтому в крови у новорожденных несколько повышается содержание неконъюгированного билирубина.

Патологическая желтуха наблюдается в следующих случаях: (1) если имеет место выраженное разрушение гемопротеинов, и неконъюгированный билирубин не успевает связываться с остатками глюкуроновой кислоты; (2) если в силу различных причин снижена активность глюкуронилтрансфераз; (3) если страдает транспорт конъюгированного билирубина из гепатоцитов в желчные капилляры; (4) если нарушается целостность желчных капилляров; (5) если имеется сочетание нескольких причин.

II. В зависимости от того, концентрация какого вида билирубина в крови увеличена, выделяют желтуху с неконъюгированной гипербилирубинемией и желтуху с конъюгированной гипербилирубинемией. Эта классификация удобна, так как позволяет врачу на основании биохимического анализа крови установить тип гипербилирубинемии.

III. В зависимости от преобладающего механизма нарушения метаболизма билирубина и “уровня” локализации этого нарушения, различают следующие виды желтухи:

Рассмотрим подробнее некоторые виды желтух.

Желтуха с преимущественно неконъюгированной гипербилирубинемией встречается при следующих формах патологии:

Механизм возникновения неконъюгированной гипербилирубинемии в этих случаях: нарушение конъюгация билирубина с глюкуроновой кислотой. Особенности нарушений в организме при неконъюгированной гипербилирубинемии объясняются свойством неконъюгированного билирубина хорошо растворяться в липидах. Поэтому при неконъюгированной гипербилирубинемии в первую очередь отмечается токсическое поражение центральной нервной системы. Высокие концентрации неконъюгированного билирубина подавляют активность митохондриальных ферментов нейронов ЦНС; ингибируют процессы синтеза ДНК и вызывают повреждение ее структуры, а также нарушают синтез и фосфорилирование белков в этих клетках. Кроме того, непрямой билирубин в высоких концентрациях замедляет захват тирозина, участвующего в процессах передачи нервных импульсов, и нарушает функционирование NMDA-рецепторов (рецепторов для N-метил-D-аспартата). По этой причине при неконъюгированной гипербилирубинемии страдают процессы возбуждения нейронов и проведение нервных импульсов. Кроме того, билирубин изменяет характер транспорта воды и электролитов в почечных канальцах, способствуя тем самым развитию гипрегидратации и формированию отека мозга. Уже доказано, что высокие концентрации неконъюгированного билирубина нарушают метаболизм глюкозы в нейронах ЦНС. Все вышеперечисленные механизмы лежат в основе патогенеза “билирубиновой” энцефалопатии. Наиболее чувствительны к повреждению в условиях неконъюгированной гипербилирубинемии нейроны, находящиеся в стадии дифференцировки. Это объясняет высокую опасность поражения билирубином нейронов ЦНС у новорожденных. Отложение билирубина в базальных ганглиях ЦНС у таких детей называется керниктерус. Его проявлениями являются: заторможенность ребенка, гипотония мышц, ступор, которые сменяются лихорадкой, судорогами и увеличением мышечного тонуса. У таких новорожденных может развиться отек мозга. Далее, если адекватная терапия не проводилась, у ребенка развивается хроническая форма керниктеруса, характеризующаяся снижением тонуса мышц, экстрапирамидными расстройствами, задержкой физического и психического развития. У детей с неонатальной неконъюгированной гипербилирубинемией, особенно у мальчиков, в последующем IQ значительно ниже, чем в популяции здоровых детей.

Следует отметить ряд факторов, увеличивающих потенциальную токсичность билирубина: (1) гипоальбуминемия. При этом увеличивается количество свободного билирубина, способного проникать через гематоэнцефалический барьер; (2) нарушение целостности гематоэнцефалического барьера. Оно имеет место при различных инфекционных заболеваниях, ацидозе, гипероксической гипоксии, сепсисе, а также при увеличении осмолярности плазмы крови.

Частота встречаемости синдрома Жильбера в общей популяции составляет от 5 до 10%. При этом имеется наследственно-обусловленное (тип наследования – аутосомно-доминантный) снижение активности УДФ-глюкуронилтрансферазы. Помимо этого дефекта, может нарушаться захват неконъюгированного билирубина гепатоцитами. Генетической основой этого расстройства является полиморфизм гена UG1ТА, кодирующего образование УДФ-ГТ. Уже установлено, что наличие определенных аминокислотных последовательностей в составе белковой молекулы УДФ-ГТ, например, Gly 71 Arg, ассоциируется с высоким риском появления неконъюгированной гипербилирубинемии. Синдром Жильбера может протекать бессимптомно, а гипербилирубинемия и желтуха могут проявляться на фоне приема некоторых лекарственных препаратов или инфекционных заболеваний.

Синдром Криглера-Найяра характеризуется нарушением конъюгации билирубина вследствие наследственно-обусловленного снижения активности УДФ-глюкуронилтрансферазы. Тип наследования - аутосомно-рецессивный. Различают 2 разновидности этого синдрома. При синдроме Криглера-Найяра I типа этот фермент практически полностью отсутствует, поэтому клинические проявления билирубиновой энцефалопатии у новорожденных выражены достаточно сильно. Такие дети могут погибнуть в первые дни после рождения, а продолжительность их жизни обычно не превышает 15 месяцев. При синдроме Криглера-Найяра I типа назначение фенобарбитала неэффективно, так как он не способен стимулировать активность УДФ-глюкуронилтрансферазы.

Для синдрома Криглера-Найяра II типа свойственно умеренное снижение активности УДФ-глюкуронилтрансферазы, и билирубиновая энцефалопатия у таких новорожденных развивается редко. Выраженность желтухи существенным образом уменьшается под действием низких доз фенобарбитала, которые активируют УДФ-глюкуронилтрансферазу.

Желтуха с преимущественно конъюгированной гипербилирубинемией встречается при:

1. Нарушениях экскреции желчи в желчные капилляры вследствие:

2. Повреждении внутрипеченочных желчных протоков. Это наблюдается при:

3. Обструкции внепеченочных желчевыводящих путей вследствие:

Рассмотрим эти причины боле подробно.

Гепатоцеллюлярные заболевания печени (гепатиты, циррозы, острая дистрофия печени) проводят к конъюгированной гипербилирубинемии потому, что при этих заболеваниях из-за повреждения архитектоники гепатоцитов нарушается экскреция конъюгированного билирубина в желчные капилляры. Однако следует отметить, что при гепатоцеллюлярных заболеваниях в крови может увеличиваться содержание непрямого билирубина вследствие нарушения его конъюгации с глюкуроновой кислотой.

Синдром Дабина-Джонсона (хроническая идиопатическая желтуха) характеризуется нарушением выведения конъюгированного билирубина, а также некоторых метаболитов лекарственных препаратов из гепатоцитов в желчные капилляры. Эта форма патологии наследуется по аутосомно-рецессивному типу. В основе патогенеза этого синдрома лежит инактивирующая мутация гена MRP 2, который кодирует образование соответствующего белка. Этот белок в физиологических условиях ответственен за АТФ-зависимый перенос конъюгированного билирубина в желчные капилляры. Синдром Дабина-Джонсона часто может протекать бессимптомно, однако при этой форме обнаруживаются макро- и микроскопические признаки поражения печени. Внешне печень имеет темно-коричневую окраску из-за отложения в гепатоцитах и Купферовских клетках пока не идентифицированного пигмента темно-коричневого цвета.

Синдром Ротора (семейная конъюгированная гипербилирубинемия) наследуется по аутосомно-рецессивному типу и характеризуется, как и синдром Дабина-Джонсона, нарушением транспорта конъюгированного билирубина из гепатоцитов в желчные капилляры. Однако, в отличие от синдрома Дабина-Джонсона, пигментная дистрофия печени при нем не развивается.

Наследственно-обусловленные заболевания, характеризующиеся внутрипеченочным холестазом

Болезнь Байлера характеризуется прогрессирующим внутрипеченочным холестазом, диареей и недостаточностью экзокринной функции поджелудочной железы, а также быстрым развитием печеночной недостаточности. Клинические проявления этого заболевания сходны с проявлениями прогрессирующего семейного внутрипеченочного холестаза. Эти формы патологии, а также злокачественный рецидивирующий внутрипеченочный холестаз обусловлены мутацией гена FIC1 (Familial Intrahepatic Cholestаsis). Предполагается также, что наследственно-обусловленные заболевания с признаками внутрипеченочного холестаза являются результатом мутаций других генов, например гена, кодирующего образование белка, переносящего соли желчных кислот и билирубин в желчные капилляры, а также гена, кодирующего синтез белка-переносчика фосфолипидов через стенку желчных капилляров.

При внутрипеченочном, а особенно внепеченочном холестазе развивается холестатический синдром. Для него характерны следующие признаки:

  1. Желтуха. Механизм конъюгированной гипербилирубинемии при внепеченочном холестазе: обтурация внепеченочных желчевыводящих протоков  повышение давления внутри желчевыводящих протоков  увеличение проницаемости их стенок или разрыв желчевыводящих протоков  конъюгированная гипербилирубинемия (желтуха), холемия.

  2. Кожный зуд. Он возникает в результате раздражения нервных окончаний попадающими в кровь желчными кислотами.

  3. Мальабсорбция и стеаторея. Они вызваны нарушением эмульгирования жирных кислот в тонком кишечнике из-за снижения выделения в него желчи. При этом могут наблюдаться признаки дефицита жирорастворимых витаминов - А, Д, Е, К.

Нарушения липидного обмена, гиперхолестеринемия. Эти расстройства обусловлены повреждением гепатоцитов в результате длительного холестаза.

  1. Проявления геморрагического диатеза. Механизмы: (а) холемия способствует нарушению целостности сосудистой стенки; (б) в условиях дефицита витамина К нарушается синтез II, VII, IX и X факторов свертывания крови; (в) желчные кислоты при попадании в кровь способствуют нарушению функций тромбоцитов и уменьшению продолжительности их жизни; (г) при ДВС-синдроме, во многом обусловленном активацией XII фактора свертывания крови желчными кислотами, развивается коагулопатия потребления.

  1. Нарушения функций сердечно-сосудистой системы - артериальная гипотензия из-за снижения сосудистого тонуса и брадикардия. Последняя обусловлена замедлением образования импульсов в синусовом узле под действием желчных кислот.

  2. Нервно-психические расстройства. Вначале отмечаются быстрая утомляемость, раздражительность, диссомнические расстройства (сонливость днем и бессонница ночью), которые сменяются вялостью, сонливостью, заторможенностью. Это связано с токсическим действием желчных кислот на активность нейронов ЦНС. Кроме того, замедляются процессы нервно-мышечной передачи, что приводит к уменьшению ответных реакций на действие внешних раздражителей.

  3. В условиях длительной холемии могут поражаться гепатоциты. Это приводит к усугублению нарушений функций печени.

  4. Повышение активности печеночных ферментов - щелочной фосфатазы, АлАТ и АсАТ в сыворотке крови вследствие повреждения гепатоцитов и/или нарушения их функций на фоне длительного холестаза.

После установления типа гипербилирубинемии необходимо выяснить ее причину. С этой целью следует проанализировать характер изменения содержания билирубина и продуктов его метаболизма в крови, моче и кале (табл.).

Таблица

studfiles.net

Пропедевтика ВБ (Мухин)

Печень, желчевыводящие пути и селезёнка • 611

При длительной гипербилирубинемии желтушное окрашивание приобретает зеленоватый оттенок (окисление билирубина в коже с образованием биливердина зелёного цвета) и даже бронзово-чёр­ный (меланожелтуха).

Метаболизм билирубина

Гипербилирубинемия — следствие нарушений в одном или не­ скольких звеньях обмена билирубина. Различают следующие фрак­ ции билирубина.

*Свободный, он же непрямой, несвязанный, неконъюгированный.

•Связанный, он же прямой, конъюгированный, который под­ разделяют на малоизученный билирубин ( (моноглкжуронид) и билирубин II (диглюкуронид); именно изменения последнего принимают во внимание в клинической практике.

Для оценки особенностей обмена билирубина обычно исполь­

зуют показатели уровня неконъюгированного билирубина и конъ­ югированного билирубина (диглюкуронида) в сыворотке крови.

Образование большей части билирубина крови (около 85%) происходит при распаде гемоглобина из эритроцитов, подверга­ ющихся физиологическому гемолизу в клетках ретикулоэндотелиальной системы (РЭС). Остальной билирубин образуется при раз­ рушении других гемовых веществ (цитохромы и пр.). В результате вышеописанных процессов за сутки в организме образуется око­ ло300—350мг непрямого (неконъюгированного) билирубина. Он быстро и прочно связывается с альбумином сыворотки крови и циркулирует в виде нерастворимого в воде, а поэтому практическине фильтруемого почками соединения. В последующем происхо­ дит разделение альбумината билирубина на мембране гепатоцита (при введении некоторых лекарственных веществ, например суль­ фаниламидов, ампициллина, связь между непрямым билирубином

иальбумином разрушается непосредственно в кровеносном русле),

ибилирубин захватывается печёночной клеткой, внутри которой

он транспортируется в эндоплазм этическую сеть, где под влияни­ ем фермента УДФ-глюкуронилтрансферазы (уридиндифосфоглюкуронил трансферазы) соединяется с глюкуроновой кислотой. В конечном итоге происходит образование конъюгированного би­ лирубина — нетоксичного и легкорастворимого в воде вещества; последнее имеет значение для поступления его через мембрану ге­ патоцита в жёлчные капилляры путём экскреции.

612 • Глава 8

Очень важным является положение о том, что в нормальных ус­ ловиях транспорт билирубина через гепатоиит происходит только в одном направлении — от кровеносного к жёлчному капилляру. При повреждении гепатоиита (некроз) или препятствии для про­ хождения жёлчи (на уровне жёлчных ходов или ниже) возможна регургитация конъюгированного билирубина, его движение в об­ ратном направлении — в кровеносный капилляр.

Через желчевыводящие пути конъюгированный билирубин по­ падает в кишечник — в тонкую и толстую кишку, где с помощью бактерий происходит его трансформация в уробилиногены, а за­ тем путём окисления — в уробилины, которые выводятся с калом, придавая ему коричневый цвет. Около 1% уробилиногенов попа­ дает в общий кровоток, выделяясь впоследствии с мочой. Следо­ вательно, увеличение содержания уробилиногенов в моче проис­ ходит при повышенном образования их в кишечнике, а также при нарушении удаления их из крови печёночной клеткой в силу по­ вреждения последней.

Таким образом, нормальный метаболизм билирубина в печени благодаря указанным функциям гепатоцита осуществляется в три этапа: захват гепатоцитом билирубина из крови, связывание били­ рубина с глкжуроновой кислотой и выделение конъюгированного билирубина в систему жёлчных протоков.

Причины возникновения желтухи

Желтуха может быть связана со следующими состояниями:

•нарушение обмена билирубина на одном или нескольких этапах метаболизма;

•повышенное его образование в клетках РЭС;

•недостаточное его выведение в жёлчь;

•нарушение оттока образовавшейся жёлчи.

Нарушения печёночного метаболизма билирубина на первом этапе редко выступают причиной желтухи; известны только неко­ торые J1C (например, антигельминтные), которые могут препят­ ствовать проникновению билирубина через мембрану гепатоцита. На втором этапе печёночного метаболизма билирубина желту­ ха возникает вследствие либо сниженной конъюгации билируби­ на из-занедостаточности ферментаУДФ-глюкуронилтрансферазы(наследственная энзимопатия), либо в связи с дефектами транс­ порта непрямого билирубина внутри печёночной клетки. Эти про­ цессы определяют два вида наследственных желтух, обусловлен­

Печень, желчевыводящие пути и селезёнка • 613

ных повышенным уровнем неконъюгиро ванно го билирубина в крови — синдром Криглера—Найяраи синдром Жильбера. Нару­ шение метаболизма на третьем этапе (экскреция гепатоцитом ко­ нъюгированного билирубина) лежит в основе наследственной жел­ тухи при синдроме Дабина—Джонсонаи синдроме Ротора.

Наибольшее значение в клинической практике имеют приоб­ ретённые желтухи. В целом при патологии печени желтуха час­ то возникает именно вследствие приобретённого изменения фун­ кций гелатоцитов с нарушением захвата, конъюгации и секреции билирубина.

•Желтуха может быть обусловлена регургитацией конъюгиро­ ванного билирубина в кровеносный капилляр — своеобразного внутриклеточного холестаза, который в настоящее время рас­ сматривается в качестве основного механизма всех печёночно­ клеточных желтух.

♦Регургитации жёлчи также лежит в основе желтухи, обуслов­ ленной затруднением выведения (вследствие обструкции жёл­

чных путей) образовавшегося конъюгированного билирубина, уже попавшего в жёлчь,

*Выделяют желтуху, обусловленную неконъюгированным били­ рубином при повышенном гемолизе, когда нормальный гепатоцит не может перевести весь образующийся в большом количес­ тве неконъюгированный билирубин в конъюгированную форму.

Виды желтух

Желтуха возникает при повышении содержания в крови неконъюгированного и/или конъюгированного билирубина. И в том, и в другом случае выделяют наследственные (идиопатические, или функциональные), чаше доброкачественные, и приобрётенные желтухи. Следует помнить, что во всех случаях желтуха — не само­ стоятельный диагноз, а только одно из ярких проявлений того или иного заболевания, поэтому при её наличии необходимы диагнос­ тические мероприятия для выявления причины и, следовательно, конкретной болезни.

В соответствии с названными выше механизмами приобретён­ ного нарушения метаболизма билирубина выделяют: надпечёночную (предпечёночную), печёночно-клеточную(паренхиматозную) и механическую (подпечёночную, обтурационную) желтухи. На­ иболее распространённый вариант надпечёночной желтухи — ге­ молитическая желтуха,печёночно-клеточной— желтуха при

614 • Глава 8

острых и хронических заболеваниях печени с некрозом части гепатоцитов. подпечёночной — механическая или холестатическая желтуха вследствие обструкции внутрипечёночных жёлчных про­ токов или общего жёлчного протока.

Гемолитическая желтуха

Эта желтуха обусловлена высоким содержанием в крови неконъюгированного билирубина. Обычно этот вид желтухи разви­ вается при гиперпродукции непрямого билирубина в результате повышенного распада (гемолиза) эритроцитов в связи с малой ре­ зистентностью эритроцитов (первичная гемолитическая желтуха) или с их гемолизом:

•из-занеэффективного эритропоэза (при мегалобластной и свинцовой анемиях);

•при больших кровоизлияниях, в области обширного инфаркта лёгких;

•при малярии;

•под действием гемолитических ядов (вторичная гемолитическая желтуха).

•Выделяют иммунную гемолитическую анемию, возникающую обычно в разгар иммунологической активности различных тяжёлых заболеваний, например СКВ.

При гемолитической желтухе отсутствует кожный зуд, селезён­ ка увеличена (связано с восстановлением функциональной актив­ ности селезёнки как органа экстрамедуллярного гемопоэза, когда костный мозг не в состоянии справиться с повышенной и длитель­ ной потребностью организма в образовании клеток крови); раз­ вивается анемия, кал окрашен весьма интенсивно (плейохромия), что обусловлено образованием большого количества билирубина и выделением его в кишечник с последующим переходом в стеркобилин. При гемолитической желтухе в моче присутствует большое количество уробилина, но отсутствует прямой билирубин, что свя­ зано с его прочным соединением с альбумином крови.

Печёночно-клеточнаяжелтуха

Этот вид желтухи, наиболее часто встречающийся при заболе­ ваниях печени, обусловлен поражением гепатоцитов и характе­ ризуется повышением содержания в крови как непрямого, так и, особенно, прямого билирубина, уменьшением выделения уроби­ лина с мочой и стеркобилина с калом.

Печень, желчевыводящие пути и селезёнка * 6 1 5

Данный вид желтухи наблюдают:

•при вирусных поражениях печени (острые гепатиты А, В, С, D, Е, хронические гепатиты В, С, D, циррозы печени вирусной этиологии);

•алкогольных поражениях;

•лекарственных поражениях;

•аутоиммунных гепатитах и циррозах печени;

•при циррозах печени другой этиологии.

Выявляют умеренное окрашивание кожных покровов, увеличе­ ние селезёнки. В моче, как и при гемолитической желтухе, обнару­ живают увеличенное количество конъюгированного билирубина, за счёт чего моча становится темнее, чем обычно; кал чаще слабо окрашен или обесцвечен.

Механическая желтуха

Желтуха обусловлена высоким содержанием в крови конъюги­ рованного билирубина в связи с его регургитаиией в кровь. Ос­ новные причины регургитации —■нарушениепоступления жёлчи в двенадцатиперстную кишку, что наблюдают при:

»закупорке или сдавлении печёночного или жёлчного протоков камнем или опухолью, в том числе опухолью или метастазами опухоли в воротах печени;

•сдавлении устья жёлчного протока опухолью головки поджелу­ дочной железы;

•склеротическом изменении жёлчных протоков при склерозиру-

ющем холангите.

Окрашивание кожных покровов при механической желтухе выра­ жено максимально; при длительной желтухе кожа приобретает тёмный оттенок. Почти всегда больные жалуются на интенсивный зуд кожи; при осмотре на ней вшшы расчёсы. Как и при паренхиматозной жел­ тухе, в моче обнаруживают прямой билирубин (в отличие от гемоли­ тической желтухи), но не выявляют уробилин (в отличие от парен­ химатозной желтухи); моча при механической желтухе очень тёмною цвета, для её описания применяют специфический термин «моча цве­ та пива». Ог всех других видов желтух механическую желтуху отличает аходический характер каловых масс, цвет которых напоминает окраску оконной замазки. При исследовании кала обнаруживают отсутствие в нём стеркобилина. Выраженность указанных признаков механической желтухи имеет волнообразный характер; при неуклонном их нараста­ нии следует предполагать сдавление жёлчного протока опухолью.

616 • Глава 8

Дифференциальная диагностика желтух

Дифференииально-диагностическиепризнаки основных видов желтух приведены в табл.8-3.

Таблица 8-3. Дифференциальная диагностика желтух

Признак

Желтуха

Надпечёночная

Печёночно-клеточ­

Механическая

(гемолитическая)

ная (паренхиматоз­

(подпечёвочная)

ная)

М еханизм

Увеличение образо­

Поражение гепато­

Обструкция жёлч­

вания билирубина

цитов

ных путей

(непрямой)

Этиология

П овы ш енный ге­

Вирусы, алкоголь,

Ж елчнокаменная

молиз эритроцитов,

лекарственные

болезнь; рак голо­

синдром Ж ильбера

препараты и другие

вки поджелудочной

токсические воз­

железы

действия

Зуд

Нет

Возможен

Цвет кожи

Л и м он н о -жёлтый

Жёлтый

Цвет мочи

Не изменён или

Тёмный (содержа­

темнее обычного

ние уробили ногенов

(содержание уроби-

1ювы ш єно)

линогенов в норме

или незначительно

увеличено)

Цвет кала

Обычный или тём ­

Не изменён или

ный (содержание

обесцвечен (содер­

сте ркоб ил и ноге Н0 в

жание сгеркоби-

в норме или увели­

линогенов в норме

чено)

или снижено)

Билирубин

Н сконъю гиро ван­

С меш анная реак­

в сыворотке

ный (непрямой)

ция, преобладает

кроїш

конъю гированный

(прямой)

Выраженный

Тёмно-жёлтый

Очень тёмный — моча цвета пива (высокая концен­ трация прямого билирубина, уро-

билиногены отсут­ ствуют)

О бесцвечен (стеркобилиногены от­ сутствуют)

Конъюгированный (прямой)

По особенностям обмена билирубина легче выявить гемолити­ ческую желтуху, обусловленную повышением содержания в крови неконъюгированного билирубина. Среди приобретенных желтух при повышении содержания в сыворотке крови конъюгирован­ ного билирубина дифференциальную диагностику проводят меж-

Печень, желчевыводящие пути и селезёнка • 617

ду паренхиматозной и механической желтухами — на основании анамнеза, данных объективного и лабораторного исследований. Весьма существенную информацию даёт определение активности ряда ферментов крови: повышение уровня аминотрансфераз пред­ полагает поражение гепатоцитов, преимущественное повышение содержания щелочной фосфатазы — поражение жёлчных путей. Следует отметить возможность одновременного поражения гепа­ тоцитов и желчевыводящей системы, примером чего служит пер* винный билиарный цирроз печени, при котором повышено содер­ жание в крови АЛТ, ACT, щелочной фосфатазы и ГГТП.

При подозрении на обструкцию желчевыводящих путей в ка­ честве причины желтухи важно определить уровень этой обструк­ ции в первую очередь с помощью неинвазивных методов исследо­ вания (УЗИ и К.Т).

* При одновременном расширении внутри- и внепечёночных протоков обструкция локализуется на уровне дистального отде­ ла общего жёлчного протока (опухоль ампулы общего жёлчного протока, стриктуры, камни жёлчного пузыря, опухоль поджелу­ дочной железы).

» Если расширены только внутри пече ночные протоки, а общий жёлчный проток не изменён, следует подозревать сдавление протока (например, опухолью) в области его бифуркации или внутрнпечёночный камень.

►Если внутри печёночные протоки не расширены, с большой долей вероятности следует предполагать склерозирующий холангит. Локализацию и характер обструкции можно установить ещё бо­ лее точно, если использовать транспечёночную чрескожную хо-

лангиографию или ЭРПХГ.

Наследственные желтухи

Сравнительная характеристика наследственных или, как их ещё называют, функциональных гипербилирубинемий приведена в табл. 8-4.

Максимально гипербилирубинемия представлена при синдро­ ме Криглера—НаЙяра,когда желтуха возникает уже через 3-4дня после рождения (негемолитическая желтуха новорожденных), за­ тем в связи с генетически обусловленным отсутствием глюкуро- ш трансферазы уровень неконъюгированного билирубина быстро нарастает, достигает критических значений и билирубин проходит гематоэнцефалический барьер, вызывая развитие билирубиновой

Таблица 8-4. Сравнительная характеристика наследственных гипербилирубинемий

Содержание билирубина

в сыворотке крови

в моче

Биопсия

Эффектив­

Желтуха

Патогенез

ность фено­

неконъюгн-

конъюгиро­

печени

барбитала

рованный

ванный

Синдром

Недостаток

П овыш ение

Норма

Без измене­

Н ет необхо­

Есть

Ж ильбера

У Д Ф -глюку-

до 102,6

ний

димости в

ронил транс­

мкм оль/л

проведении

ф ерази

(до 6 мг%)

биопсии

Синдром

Отсутствие

П овы ш ение Н изкий

Без измене­

Н ет необхо­

Н ст/есть

Криглера—

У Д Ф -глюку-

до 342-530,2

ний

димости в

Н айяра

ронил транс­

м км оль/л

проведении

ф ерази

(до 20-31

биопсии

мг%)

Синдром

Нарушение

П овыш ение

Значитель­

Есть

Б иопсийны й

Нет

Д аби н а-

экскреции

ное повы ш е­

материал

Джонсона

билирубина

ние

чёрной

в желчь

окраски

(чёрный

пигмент —

мстзнсфрина

глкжурониц-

меланин?)

Синдром

Нарушение

П овы ш ение

Значитель­

Без измене­

Ткань пече­

Нет

Ротора

экскреции

ное повы ш е­

ний

ни обычной

билирубина

ние

окраски

в жёлчь

Особенности

Голодание, нагрузка, лихо­ радка и т.п. по­ вышают содер­ жание в крови билирубина

Ядерная жел­ туха (эн цеф а­ лопатия), ран­ няя смерть

Повы ш ение уровня копропорфирина [ типа в моче

П овыш ение уровня общего копропорф ирина в моче

Печень, желчевыводящие пути и селезёнка • 619

энцефалопатии. Данная тяжёлая форма наследственной желтухи встречается редко, значительно чаше (примерно у 3-7%взрослого населения) идиопатическую неконъюгированную гипербилирубинемию наблюдают в виде синдрома Жильбера (более доброкачест­ венный вариант функциональных желтух).

Синдром Жильбера обычно обнаруживают при случайном об­ следовании. Уровень билирубина при данном виде желтухи, как правило, невысокий, течение доброкачественное, прогноз благо­ приятный, специального лечения не требует,

і Среди наследственных желтух, обусловленных конъюгирован- \ ной гипербилирубинемией, выделяют синдромыДабина—Джонсо-) на и Ротора, клиническая картина которых сходна. В обоих слу­ чаях Имеется регургитация конъюгированного билирубина в кровь (следовательно, его определяют и в моче), но при синдроме Даби-на-Джонсонапроисходит значительная задержка в печени билирубинмоноглюкуронида, придающего ткани печени чёрную окрас­

ку, что обнаруживают при биопсии.

ПОРТАЛЬНАЯ ГИПЕРТЕНЗИЯ

Портальная гипертензия — большой печёночный синдром, ха­ рактеризующийся повышением давления в системе воротной вены, вызванным нарушением оттока из нее крови.

Этиология и патогенез

Причины, вызывающие затруднённый кровоток в портальных сосудах, могут быть разделены на три группы: внутрипечёночный олок (синусоидальный), подпечёночный блок (пресинусоидальный). надпечёночный блок (постсинусоидальный).

•Наиболее часто к затруднению кровотока в воротной вене (т.е. к портальной гипертензии) приводят внутрипечёночные причи­ ны, что наблюдают прежде всего при вирусном и алкогольном циррозах печени, а также циррозе печени при болезни Виль­

сона-Коновалова,когда в межаольковых пространствах про­ исходит разрастание соединительной ткани и вследствие этого сдавление разветвлений воротной вены. К этой группе отно­ сят также острый алкогольный гепатит, первичный билиарный цирроз печени, первичный склерозируюший холангит и хрони­ ческий гепатит вирусной этиологии.

620 • Глава 8

• Подпечёночный блок возникает при окклюзии воротной вены: вос­ палении её стенки, тромбозе, сдавлении опухолью, увеличенными лимфатическими узлами, реже при шистосомозе, саркоидозе.

*Надпечёночный блок с портальной гипертензией возникает при окклюзии печёночных вен, классическом синдроме Бадда—Ки-ари, а также при резком увеличении ЦВД (вследствие констриктивного перикардита).

Клинические проявления

Характерное проявление портальной гипертензии — клиничес­ кая триада: возникновение коллатерального венозного кровообра­ щения (расширение портокавальных анастомозов), асцит и увели­ чение селезёнки (спленомегалия).

Коллатеральное кровообращение

При портальной гипертензии значительно усиливается кровоток по коллатеральным венам, связывающим воротную вену с верхней и нижней полыми венами, минуя печень. При выраженной порталь­ ной гипертензии через коллатерали проходит значительно больше крови, в результате чего они расширяются. Доступными для ос­ мотра являются вены пищевода (рентгеноскопия, эзофагоскопия), верхние геморроидальные вены прямой кишки (ректоскопия) и, конечно, вены передней брюшной стенки, представляющие со­ бой толстые извилистые тяжи, расположение которых иногда на­ поминает фигуру, получившую название «голова Медузы» (caput Medusae). Если расширение вен достигает крайней степени, проис­ ходит образование варикозных узлов, которые могут в результате травмы или спонтанно разрываться, приводя к кровотечению. На­ иболее часто это происходит при варикозном расширении вен пи­ щевода. Пищеводное кровотечение проявляется рвотой с кровью, а при попадании крови в кишечник — дёгтеобразным стулом (ме­ леной), что может оказаться смертельным. Наиболее часто эти ос­ ложнения сопровождают цирроз печени.

Асцит

Асцит — один из самых ярких клинических признаков порталь­ ной гипертензии; обычно он возникает вслед за расширением пор­ токавальных анастомозов, развивается медленно (за исключени­ ем случаев острого тромбоза воротной вены) и может становиться крайне выраженным, приводя к значительному увеличению живо­

studfiles.net


Смотрите также